KISQALI 200MG C/ 21 CPRS. REVESTIDOS

Laboratório:

NOVARTIS BIOCIENCIAS S.A

SKU:

000527

Registro Ministério da Saúde:

1006811570015

Princípio Ativo:

RIBOCICLIBE

Conservação:

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

KISQALI 200MG C/ 21 CPRS. REVESTIDOS

KisqaliTM 200 mg – embalagens contendo 21, 42 ou 63 comprimidos revestidos. VIA ORAL USO ADULTO

Cada comprimido contém 254,40 mg de succinato de ribociclibe (equivalente a 200 mg de ribociclibe). Excipientes: Núcleo do comprimido: celulose microcristalina; hipromelose; povidona; dióxido de silício; estearato de magnésio. Composição do revestimento: álcool polivinílico; dióxido de titânio; óxido de ferro preto; óxido de ferro vermelho; talco: lecitina de soja; goma xantana.

Kisqali (succinato de ribociclibe) é indicado para o tratamento de pacientes, com câncer de mama localmente avançado ou metastático, receptor hormonal (RH) positivo e receptor para o fator de crescimento epidérmico humano tipo 2 (HER2) negativo em combinação com um inibidor de aromatase ou fulvestranto. Em mulheres na pré ou perimenopausa, a terapia endócrina deve ser combinada com um agonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH).

Segurança e eficácia clínica Estudo CLEE011A2301 (MONALEESA-2) Kisqali foi avaliado em um estudo clínico de fase III, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e multicêntrico, no tratamento de mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado receptor hormonal (RH) positivoe HER2 negativo, que não haviam recebido tratamento anterior para a doença avançada, em combinação com letrozol versus letrozol isoladamente. No total, 668 pacientes foram randomizados a uma razão de 1:1 para receber Kisqali 600 mg e letrozol (n = 334) ou placebo e letrozol (n = 334), estratificados de acordo com a presença de metástases hepáticas e/ou pulmonares (Sim [n = 292 (44%)]) vs. Não [n = 376 (56%)]). As características demográficas e basais foram equilibradas e comparáveis entre os braços do estudo. Kisqali foi administrado oralmente a uma dose de 600 mg por dia por 21 dias consecutivos, seguido de 7 dias sem tratamento, em combinação com letrozol 2,5 mg uma vez por dia por 28 dias. As pacientes não foram autorizadas a mudar de placebo para Kisqali durante o estudo ou após progressão da doença. As pacientes recrutadas nesse estudo tinham, em mediana, 62 anos de idade (de 23 a 91). 44,2% das pacientes tinham mais de 65 anos, incluindo 69 pacientes com mais de 75 anos de idade. As pacientes incluídas eram caucasianas (82,2%), asiáticas (7,6%), e negras (2,5%). Todas as pacientes apresentaram um índice de desempenho na ECOG de 0 ou 1. No braço de Kisqali, 43,7% das pacientes haviam recebido quimioterapia em condição neoadjuvante ou adjuvante e 52,4% haviam recebido tratamento anti-hormonal em condição neoadjuvante ou adjuvante antes de entrar no estudo. 34,1% das pacientes eram pacientes “de novo”, 20,7% das pacientes tinham apenas doença óssea e 59,0% das pacientes tinham doença visceral. Pacientes tratadas previamente com terapia (neo) adjuvante com anastrozol ou letrozol deveriam ter completado este tratamento pelo menos 12 meses antes de serem randomizadas para o estudo. O desfecho primário do estudo foi alcançado na análise interina planejada, realizada após observação de 80% dos eventos previstos de sobrevida livre de progressão (SLP) por meio do Critério de Avaliação da Resposta em Tumores Sólidos (RECIST v1.1), com base na avaliação da população total pelo investigador (todos os pacientes randomizados), e confirmado por uma avaliação radiológica central, independente e mascarada. Os resultados de eficácia demonstraram um aumento estatisticamente significativo na sobrevida livre de progressão (SLP) em pacientes que receberam Kisqali mais letrozol em comparação com pacientes que receberam placebo mais letrozol no conjunto de análise completo (razão de risco de 0,556 IC de 95%: 0,429, 0,720, valor P de teste log-rank estratificado unilateral 0,00000329), com efeito de tratamento clinicamente significante. Os dados de estado de saúde global / qualidade de vida não apresentaram diferenças relevantes entre o braço de Kisqali mais letrozol e o braço de placebo mais letrozol. Uma atualização dos dados de eficácia (corte de 02 de janeiro de 2017) é fornecida nas Tabelas 1 e 2. A SLP mediana foi de25,3 meses (IC de 95%: 23,0, 30,3) para pacientes que receberam ribociclibe mais letrozol e 16,0 meses (IC de 95%: 13,4, 18,2) para pacientes tratadas com placebo mais letrozol. 54,7% das pacientes que receberam ribociclibe mais letrozol estavam livres de progressão aos 24 meses em comparação com 35,9% no braço de placebo mais letrozol.

Grupo farmacoterapêutico: inibidores da proteína quinase. Código ATC: L01XE42 Farmacologia de segurança Estudos de segurança cardíaca in vivo em cães demonstraram prolongamento do intervalo QTc relacionado com a dose e a concentração a uma exposição que seria esperada ser alcançada em pacientes que seguem a dose recomendada de 600 mg. Existe também potencial para induzir incidências de contrações ventriculares prematuras (CVP) em exposições elevadas (aproximadamente 5 vezes a Cmáx clínica antecipada). Toxicidade de dose repetida Estudos de toxicidade de dose repetida (esquema de 3 semanas em tratamento / 1 semana sem tratamento) de até 27 semanas de duração em ratos e até 39 semanas de duração em cães revelaram o sistema hepatobiliar (alterações proliferativas, colestase, cálculos da vesícula biliar semelhantes a areia e bile espessada) como o principal órgãoalvo primário da toxicidade do ribociclibe. Os órgãos alvo associados à ação farmacológica do ribociclibe em estudos de dose repetida incluem medula óssea (hipocelularidade), sistema linfoide (depleção linfoide), mucosa intestinal (atrofia), pele (atrofia), osso (diminuição da formação óssea), rim (degeneração e regeneração concomitante das células epiteliais tubulares) e testículos (atrofia). Além das alterações atróficas observadas nos testículos, que mostraram uma tendência à reversibilidade, todas as outras alterações foram totalmente reversíveis após um período de 4 semanas sem tratamento. A exposição ao ribociclibe em animais nos estudos de toxicidade foi geralmente menor ou igual à observada em pacientes que receberam doses múltiplas de 600 mg/dia (com base na ASC). Propriedades farmacodinâmicas Mecanismo de ação O ribociclibe é um inibidor seletivo da quinase dependente de ciclina (CDK) 4 e 6, resultando em valores de inibição de 50% (IC50) de 0,01 (4,3 ng/ml) e 0,039 μM (16,9 ng/ml) em ensaios bioquímicos, respectivamente. Estas quinases são ativadas por ligação às D-ciclinas e desempenham um papel crucial nas vias de sinalização que conduzem à progressão do ciclo celular e à proliferação celular. O complexo ciclina D-CDK4/6 regula a progressão do ciclo celular através da fosforilação da proteína retinoblastoma (pRb). In vitro, o ribociclibe diminuiu a fosforilação de pRb, levando à detenção na fase G1 do ciclo celular, e reduziu a proliferação celular em linhas celulares de câncer de mama. In vivo, o tratamento com o fármaco ribociclibe isoladamente levou a regressões tumorais que se correlacionaram com a inibição da fosforilação de pRb. Estudos in vivo utilizando combinações do modelo de xenoenxerto de câncer de mama receptor positivo para estrogênio derivado do paciente de ribociclibe e antiestrogênios (ou seja, letrozol) resultaram em uma inibição de crescimento tumoral superior com regressão tumoral sustentada e novo crescimento do tumor depois de interromper a administração em comparação com cada substância isolada. Adicionalmente, atividade antitumoral in vivo de ribociclibe em combinação com fulvestranto foi avaliada em camundongos imunodeficientes portadores dos xenoenxertos de câncer de mama humano ZR751 ER e a combinação com fulvestranto resultou em inibição completa de crescimento tumoral. Quando testado em um painel de linhas celulares de câncer de mama com estado de RE conhecido, o ribociclibe demonstrou ser mais eficaz em linhas celulares de câncer de mama RE+ do que nos RE-. Eletrofisiologia cardíaca Foram coletados ECG em série, triplicados, após uma única dose e em estado estacionário, para avaliar o efeito do ribociclibe no intervalo QTc em pacientes com câncer avançado. Uma análise farmacocinética-farmacodinâmica incluiu um total de 997 pacientes tratados com ribociclibe em doses variando de 50 a 1200 mg. A análise sugeriu que o ribociclibe provoca aumentos dependentes da concentração no intervalo QTc. A variação mediana estimada do QTcF em relação à linha basal para Kisqali 600 mg em combinação com IANE ou fulvestranto foi de 22,0 msec (IC de 90%: 20,56, 23,44) e 23,7 msec (IC de 90%: 22,31, 25,08), respectivamente. Na Cmáx mediana geométrica VPS4 = Kisqali_Bula_Profissional 10 em estado estacionário comparado a 34,7 msec (IC de 90%: 31,64, 37,78) em combinação com tamoxifeno (ver seção 5. Precauções e Advertências). Propriedades farmacocinéticas A farmacocinética do ribociclibe foi investigada em pacientes com câncer avançado após doses diárias de 50 mg a 1200 mg por via oral. Os indivíduos saudáveis receberam doses orais únicas variando de 400 mg a 600 mg ou doses diárias repetidas (8 dias) de 400 mg. - Absorção A biodisponibilidade absoluta do ribociclibe é desconhecida. O tempo para atingir a Cmáx (Tmáx) após a administração oral de ribociclibe foi entre 1 e 4 horas. O ribociclibe apresentou aumentos ligeiramente excessivos na exposição (Cmáx e ASC) em todo o intervalo de dose testado (50 a 1.200 mg). Após administração repetida uma vez por dia, o estado estacionário foi geralmente alcançado após 8 dias e o ribociclibe acumulado com uma mediana geométrica de razão de acumulação de 2,51 (intervalo: 0,97 a 6,40). - Efeitos alimentares Em comparação com o estado de jejum, a administração oral de uma dose única de 600 mg de ribociclibe em comprimidos revestidos com uma refeição rica em gordura e calorias não teve qualquer efeito sobre a taxa e a extensão da absorção de ribociclibe. - Distribuição A ligação do ribociclibe às proteínas plasmáticas humanas in vitro foi de aproximadamente 70% e foi independente da concentração (10 a 10000 ng/ml). O ribociclibe foi igualmente distribuído entre glóbulos vermelhos e plasma com uma relação mediana sangue-plasma in vivo de 1,04. O volume aparente de distribuição no estado estacionário (Vss/F) foi de 1.090 L com base na análise farmacocinética da população. - Biotransformação Estudos in vitro e in vivo indicaram que o ribociclibe sofre metabolismo hepático extensivo principalmente via CYP3A4 em seres humanos. Após a administração oral de uma única dose de 600 mg de [14C] ribociclibe a seres humanos, as principais vias metabólicas para o ribociclibe envolveram oxidação (desalquilação, C e/ou Noxigenação, oxidação (-2H)) e suas combinações. Os conjugados de fase II de metabolitos de ribociclibe de fase 1 envolveram N-acetilação, sulfatação, conjugação de cisteína, glicosilação e glucuronidação. O ribociclibe foi a principal entidade derivada do medicamento circulante no plasma (43,5%). Os principais metabolitos circulantes incluíram o metabolito M13 (CCI284, N-hidroxilação), M4 (LEQ803, N-desmetilação) e M1 (glucuronido secundário). A atividade clínica (farmacológica e de segurança) do ribociclibe deveu-se principalmente ao medicamento original, com uma contribuição insignificante dos metabolitos circulantes. O ribociclibe foi extensivamente metabolizado com o medicamento inalterado responsável por 17,3% e 12,1% da dose nas fezes e urina, respectivamente. O metabolito LEQ803 foi um metabolito significativo nas excreções e representou aproximadamente 13,9% e 3,74% da dose administrada nas fezes e urina, respectivamente. Muitos outros metabolitos foram detectados em fezes e urina em pequenas quantidades (≤ 2,78% da dose administrada). - Eliminação A mediana geométrica da meia-vida plasmática efetiva (baseada na taxa de acumulação) foi de 32,0 horas (63% CV) e a mediana geométrica de eliminação oral aparente (CL/F) foi de 25,5 l/hr (66% CV) em estado estacionário a 600 mg em pacientes com câncer avançado. A mediana geométrica da meia-vida plasmática aparente (T1/2) do ribociclibe variou de 29,7 a 54,7 horas e a mediana geométrica CL/F do ribociclibe variou de 39,9 a 77,5 l/h a 600 mg entre os estudos em indivíduos saudáveis. Ribociclibe e seus metabólitos são eliminados, principalmente, através de fezes, com uma pequena contribuição da via renal. Em 6 indivíduos saudáveis do sexo masculino, após uma única dose oral de [14C] ribociclibe, 91,7% da dose radioativa total administrada foi recuperada dentro de 22 dias; a principal via de excreção foi através das fezes (69,1%), com 22,6% da dose recuperada na urina. - Linearidade/não linearidade O ribociclibe apresentou aumentos ligeiramente excessivos na exposição (Cmáx e ASC) em todo o intervalo de 50 a 1200 mg, após dose única e doses repetidas. Esta análise é limitada pelos pequenos tamanhos de amostra para a maioria das coortes de dose, com a maioria dos dados provenientes da coorte de dose de 600 mg. Populações especiais Insuficiência renal Com base em uma análise farmacocinética populacional que incluiu 77 pacientes com função renal normal (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2 ), 76 pacientes com insuficiência renal leve (eGFR 60 a < 90 ml/min/1,73 m2 ) e 35 pacientes com insuficiência renal moderada (eGFR 30 a < 60 ml/min/ 1,73 m2 ), insuficiência renal leve e moderada não tiveram qualquer efeito na exposição de ribociclibe. A farmacocinética de ribociclibe em pacientes com insuficiência renal grave não foi estudada. Insuficiência hepática Com base em um estudo farmacocinético em pacientes com insuficiência hepática, a insuficiência hepática leve não teve qualquer efeito na exposição de ribociclibe. A mediana de exposição ao ribociclibe foi aumentada menos de 2 vezes em pacientes com insuficiência hepática moderada (razão de mediana geométrica [GMR]: 1,50 para Cmáx, 1,32 para ASCinf) e grave (GMR: 1,34 para Cmáx e 1,29 para ASCinf). Com base em uma análise farmacocinética populacional que incluiu 160 pacientes com câncer de mama com função hepática normal e 47 pacientes com insuficiência hepática leve, a insuficiência hepática leve não teve qualquer efeito na exposição de ribociclibe, apoiando ainda mais os resultados do estudo de insuficiência hepática dedicada (vide seção 8. Posologia e modo de usar). Efeito de idade, peso, gênero e etnia A análise farmacocinética da população mostrou que não há efeitos clinicamente relevantes da idade, peso corporal ou sexo na exposição sistêmica de ribociclibe que necessite de um ajuste de dose. Os dados sobre as diferenças na farmacocinética devido à etnia são muito limitados para tirar conclusões. Uso geriátrico Dos 334 pacientes que receberam Kisqali no primeiro estudo fase III (MONALEESA 2, no braço de ribociclibe mais letrozol), 150 pacientes (44,9%) tinham ≥65 anos de idade e 35 pacientes (10,5%) tinham ≥75 anos de idade. Dos 484 pacientes que receberam Kisqali em outro estudo fase III (MONALEESA 3, no braço de ribiciclibe mais fulvestranto), 226 pacientes (46,7%) tinham ≥65 anos de idade e 65 pacientes (13,4%) tinham ≥75 anos de idade. Não foram observadas diferenças globais na segurança ou eficácia de Kisqali entre esses pacientes e os pacientes mais jovens (vide seção 8. Posologia e modo de usar). Dados sobre interações em vitro Efeito do ribociclibe sobre enzimas do citocromo P450 In vitro, ribociclibe é um inibidor reversível da CYP1A2, CYP2E1 e CYP3A4/5 e um inibidor dependente do tempo da CYP3A4/5, em concentrações clinicamente relevantes. Avaliações in vitro indicaram que ribociclibe não tem potencial para inibir as atividades da CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, e CYP2D6 em concentrações clinicamente relevantes. Ribociclibe não tem potencial para inibição tempo-dependente da CYP1A2, CYP2C9 e CYP2D6. Os dados in vitro indicam que ribociclibe não tem potencial para induzir enzimas UGT ou as enzimas CYP, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 via PXR. Assim, é pouco provável que Kisqali afete os substratos destas enzimas. Os dados in vitro não são suficientes para excluir o potencial de ribociclibe para induzir a CYP2B6 via CAR. Efeito dos transportadores sobre ribociclibe Ribociclibe é um substrato para P-gp in vitro, mas com base nos dados de equilíbrio de massa a inibição de P-gp ou BCRP é improvável que afete a extensão da absorção oral de ribociclibe em doses terapêuticas. Ribociclibe não é um substrato para os transportadores da absorção hepática OATP1B1, OATP1B3 ou OCT-1 in vitro. Efeito do ribociclibe sobre os transportadores Avaliações in vitro indicaram que ribociclibe tem potencial para inibir as atividades dos transportadores P-gp, BCRP, OATP1B1/B3, OCT1 OCT2, MATE1 e BSEP. Ribociclibe não inibiu OAT1, OAT3 ou MRP2 em concentrações clinicamente relevantes in vitro.

Hipersensibilidade à substância ativa, ou a amendoim, soja ou a qualquer um dos excipientes.

Doença visceral crítica A eficácia e segurança de ribociclibe não foram estudadas em pacientes com doença visceral crítica. Neutropenia Com base na gravidade da neutropenia, o tratamento com Kisqali pode precisar ser interrompido, reduzido ou descontinuado (como descrito na Tabela 2 da seção 8. Posologia e modo de usar e seção 9. Reações adversas). Toxicidade hepatobiliar Devem ser realizados testes de função hepática antes de iniciar o tratamento com Kisqali. Após iniciar o tratamento com Kisqali, a função hepática deve ser monitorada (vide seção 8. Posologia e modo de usar e 9. Reações adversas). Com base na gravidade da elevação das transaminases, o tratamento com Kisqali pode precisar ser interrompido, reduzido ou descontinuado (como descrito na Tabela 3 da seção 8. Posologia e modo de usar e seção 9. Reações adversas). Não foram estabelecidas recomendações para pacientes com níveis elevados de AST/ALT grau ≥ 3 no início do estudo. Prolongamento do intervalo QT O ECG deve ser avaliado antes de iniciar o tratamento. O tratamento com Kisqali deve ser iniciado apenas em pacientes com valores de QTcF inferiores a 450 mseg. O ECG deve ser repetido aproximadamente no dia 14 do primeiro ciclo e no início do segundo ciclo, e posteriormente conforme clinicamente indicado (ver seção 8. Posologia e modo de usar e 9. Reações adversas). Deve ser realizado um monitoramento adequado dos eletrólitos séricos (incluindo potássio, cálcio, fósforo e magnésio) antes de iniciar o tratamento, no início dos primeiros 6 ciclos e, em seguida, conforme indicado clinicamente. Qualquer anormalidade deve ser corrigida antes de iniciar o tratamento com Kisqali e durante o tratamento com Kisqali. O uso de Kisqali deve ser evitado em pacientes que já tenham ou que estejam em risco significativo de desenvolver prolongamento de QTc. Isso inclui pacientes:  com síndrome de QT longo;  com doença cardíaca não controlada ou significativa, incluindo infarto do miocárdio recente, insuficiência cardíaca congestiva, angina instável e bradiarritmias;  com anormalidades nos eletrólitos O uso de Kisqali com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc e/ou inibidores potentes de CYP3A4 devem ser evitados, uma vez que podem levar a um prolongamento clinicamente significativo do intervalo QTcF (vide seção 8. Posologia e modo de usar, 6. Interações medicamentosas e Propriedades farmacodinâmicas). Se o tratamento com um inibidor potente de CYP3A4 não puder ser evitado, a dose deve ser reduzida para 400 mg uma vez por dia (vide seção 8. Posologia e modo de usar e 6. Interações medicamentosas). Com base no prolongamento de QT observado durante o tratamento, o tratamento com Kisqali pode precisar ser interrompido, reduzido ou descontinuado como descrito na Tabela 4 (vide seção 8. Posologia e modo de usar, 9. Reações adversas e Propriedades farmacocinéticas). No estudo E2301 (MONALEESA 7), o aumento médio observado de QTcF a partir da linha de base foi aproximadamente 10 msec maior no subgrupo de tamoxifeno mais placebo comparado com o subgrupo de inibidor de aromatase não esteroidal (IANE) mais placebo, sugerindo que o tamoxifeno sozinho teve um efeito de prolongamento QTcF que pode contribuir para os valores de QTcF observados no grupo Kisqali mais tamoxifeno. No braço do placebo, um aumento do intervalo QTcF> 60 msec da linha de base ocorreu em 6/90 (6,7%) pacientes recebendo tamoxifeno e em nenhum dos pacientes que receberam um IANE (vide seção 3. Características farmacológicas), Um aumento do intervalo QTcF> 60 ms a partir da linha de base foi observado em 14/87 (16,1%) do pacientes recebendo Kisqali mais tamoxifeno e em 18/245 (7,3%) pacientes recebendo Kisqali mais IANE. Kisqali não é recomendado para ser usado em combinação com tamoxifeno (vide seção 3. Características farmacológicas). Substratos da CYP3A4 Ribociclibe é um inibidor potente da CYP3A4 na dose de 600 mg e um inibidor moderado da CYP3A4 na dose de 400 mg. Assim, o ribociclibe pode interagir com medicamentos que são metabolizados através da CYP3A4, o que pode levar a um aumento das concentrações séricas de substratos da CYP3A4. Recomenda-se precaução em caso de utilização concomitante com substratos da CYP3A4 sensíveis com uma janela terapêutica estreita e deve ser consultado a bula do outro produto em relação às recomendações relativas à coadministração com inibidores da CYP3A4. Reações cutâneas graves Necrólise epidérmica tóxica (NET) foi relatada com o tratamento com Kisqali. Se aparecerem sinais e sintomas sugestivos de reações cutâneas graves (por exemplo, erupção cutânea progressiva generalizada, muitas vezes com bolhas ou lesões nas mucosas), Kisqali deve ser interrompido imediata e permanentemente. Doença pulmonar intersticial (DPI) / pneumonite Foram relatados DPI/pneumonite com inibidores da CDK4/6, incluindo Kisqali. Nos três estudos clínicos de fase III (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) e MONALEESA-3 (F2301)), foi relatado DPI (qualquer grau 0,3%, incluindo 0,1% grau 3) no grupo tratado com Kisqali e nenhum caso no grupo tratado com placebo. Foi relatado pneumonite nos grupos tratados com Kisqali e com placebo (qualquer grau 0,4%, sem grau 3/4 nos dois grupos de tratamento). Foram relatados casos pós-comercialização adicionais de DPI / pneumonite, incluindo fatalidades. Com base na gravidade da DPI/pneumonite, que pode ser fatal, os pacientes podem precisar de interrupção, redução da dose ou descontinuação definitiva da dose, conforme descrito na Tabela 11 (vide seção 8. Posologia e modo de usar). Os pacientes devem ser monitorados em busca de sintomas pulmonares indicativos de DPI/pneumonite, que podem incluir hipóxia, tosse e dispnéia. Nos pacientes que desenvolveram DPI/pneumonite Grau 1, não é necessário ajuste da dose. Terapia médica apropriada e monitoramento devem ser iniciados conforme indicado clinicamente. Nos pacientes que desenvolveram DPI/pneumonite Grau 2, o tratamento com Kisqali deve ser interrompido até a recuperação para Grau ≤1, e então Kisqali pode ser retomado no próximo nível mais baixo de dose. Para DPI / pneumonite Graus 3 ou 4, o tratamento com Kisqali deve ser descontinuado permanentemente (vide seção 8. Posologia e modo de usar). Mulheres com potencial reprodutivo Mulheres com potencial reprodutivo devem ser aconselhadas a usar um método eficaz de contracepção enquanto estiver tomando Kisqali e por pelo menos 21 dias após a última dose. Lecitina de soja Kisqali contém lecitina de soja. Os pacientes que possuem hipersensibilidade a amendoim ou soja não devem tomar Kisqali (vide seção 4. Contraindicações). Fertilidade, gravidez e aleitamento Mulheres com potencial reprodutivo e contracepção A possibilidade de gravidez deve ser verificada antes de iniciar o tratamento com Kisqali. Mulheres com potencial reprodutivo recebendo Kisqali devem usar contracepção eficaz (métodos que resultam em taxas de gravidez <1%) durante a terapia e por pelo menos 21 dias após parar o tratamento com Kisqali. Gravidez Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Com base nos achados em animais, o ribociclibe pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas (vide seção 3. Características farmacológicas). Kisqali não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial reprodutivo que não utilizam métodos contraceptivos. Amamentação Não se sabe se o ribociclibe está presente no leite materno. Não existem dados sobre os efeitos de ribociclibe em lactentes ou sobre os efeitos de ribociclibe na produção de leite. O ribociclibe e seus metabólitos passaram rapidamente para o leite em ratos lactantes. Devido ao potencial para reações adversas graves em lactentes, deve-se tomar uma decisão sobre descontinuar a amamentação ou descontinuar ribociclibe, levando em consideração a importância do tratamento para a mãe. É recomendado que mulheres usando Kisqali não devem amamentar por pelo menos 21 dias após a última dose. Fertilidade Não existem dados clínicos disponíveis sobre os efeitos de ribociclibe na fertilidade. Com base em estudos em animais, ribiciclibe pode comprometer a fertilidade em homens de potencial reprodutivo (vide seção 3. Características farmacológicas). Toxicidade reprodutiva/Fertilidade O ribociclibe demonstrou fetotoxicidade e teratogenicidade em doses que não apresentaram toxicidade materna em ratos ou coelhos. Após exposição pré-natal, incidência aumentada de perda pós-implantação e peso fetal reduzido foi observado em ratos e o ribociclibe foi teratogénico em coelhos em exposições menores que 1,5 vezes a exposição em humanos, respectivamente, com a dose máxima recomendada de 600 mg/dia com base na AUC. Em ratos, observaram-se redução do peso dos fetos acompanhados por alterações esqueléticas consideradas transitórias e/ou relacionadas ao baixo peso do feto. Em coelhos, observaram-se efeitos adversos no desenvolvimento embrio-fetal conforme evidenciado pelo aumento de incidência de anomalias fetais (malformações e alterações esqueléticas, viscerais e externas) e desenvolvimento fetal (pesos fetais inferiores).Estes achados incluíram lobos pulmonares reduzidos/pequenos e vasos adicionais no arco aórtico e hérnia diafragmática, lobo acessório ausente ou lobo pulmonares (parcialmente) fundidos e lobo pulmonar acessório reduzido/pequeno (30 e 60 mg/kg), décimas terceiras costelas extra/rudimentares e osso hioide deformado e número reduzido de falanges no polegar. Não houve evidência de mortalidade embrio-fetal. Em um estudo de fertilidade em ratos fêmeas, ribociclibe não afetou a função reprodutiva, fertilidade ou desenvolvimento embrionário precoce a qualquer dose até 300 mg/kg/dia (que é provável que tenha uma exposição inferior ou igual à exposição clínica de pacientes com a dose máxima recomendada de 600 mg/dia com base na AUC). O ribociclibe não foi avaliado em estudos de fertilidade masculina. No entanto, foram relatadas alterações atróficas nos testículos em estudos de toxicidade de ratos e cães em exposições inferiores ou iguais à exposição humana na dose diária máxima recomendada de 600 mg/dia, com base na AUC.Estes efeitos podem estar ligados a um efeito anti-proliferativo direto sobre as células germinativas celulares resultando em atrofia dos túbulos seminíferos. Ribociclibe e os seus metabolitos passaram rapidamente para o leite no rato. A exposição a ribociclibe foi maior no leite do que no plasma. Genotoxicidade Os estudos de genotoxicidade em sistemas bacterianos in vitro e em sistemas de mamíferos in vitro e in vivo com e sem ativação metabólica não revelaram qualquer evidência de potencial mutagênico de ribociclibe. Este medicamento pertence à categoria C de risco de gravidez, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas Kisqali pode ter alguma influência sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. Os pacientes devem ser aconselhados a serem cautelosos ao conduzir ou utilizar máquinas no caso de apresentarem fadiga, tontura ou vertigem durante o tratamento com Kisqali (vide seção 9. Reação adversa).

Substâncias que podem aumentar as concentrações plasmáticas de ribociclibe Ribociclibe é metabolizado principalmente pela CYP3A4. Portanto, os medicamentos que podem influenciar a atividade da enzima CYP3A4 podem alterar a farmacocinética de ribociclibe. A administração concomitante de ritonavir, inibidor potente de CYP3A4 (100 mg duas vezes ao dia durante 14 dias) com uma dose única de 400 mg de ribociclibe aumentou a exposição ao ribociclibe (ASCinf) e a concentração máxima (Cmáx) em indivíduos saudáveis 3,2 e 1,7 vezes, respectivamente, em comparação a uma dose única de 400 mg de ribociclibe administrada isoladamente. Cmáx e ASClast para LEQ803 (um metabolito proeminente de ribociclibe representando menos de 10% da exposição principal) diminuíram 96% e 98%, respectivamente. Deve-se evitar a utilização concomitante de inibidores potentes da CYP3A4, incluindo, entre outros, mas não limitado a: claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, lopinavir, ritonavir, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamil e voriconazol (vide seção 9. Reações adversas). Devem ser considerados medicamentos alternativos concomitantes com menos potencial para inibir a CYP3A4 e os pacientes devem ser monitorados quanto às RAM (ver seção 8. Posologia e modo de usar, 5. Precauções e advertências e Propriedades farmacocinéticas). Se a administração concomitante de Kisqali com um inibidor potente da CYP3A4 não puder ser evitada, a dose de Kisqali deve ser reduzida conforme descrito na seção 8. Posologia e modo de usar. No entanto, não há dados clínicos com esse ajuste da dose. Devido à variabilidade entre os pacientes, os ajustes à dose recomendada podem não ser ideais em todos os pacientes, por isso se recomenda um monitoramento atento das RAM. No caso de toxicidade relacionada com Kisqali, a dose deve ser modificada ou o tratamento deve ser interrompido até que a toxicidade seja resolvida (vide seção 8. Posologia e modo de usar e Propriedades farmacocinéticas). Se o inibidor potente da CYP3A4 for descontinuado, e após pelo menos 5 meia-vidas do inibidor da CYP3A4 (consultar a bula do inibidor da CYP3A4 em questão), deve ser retomada a administração de Kisqali na dose utilizada antes do início do inibidor potente da CYP3A4. As simulações farmacocinéticas baseadas na fisiologia sugeriram que em uma dose de 600 mg de ribociclibe, um inibidor moderado da CYP3A4 (eritromicina) pode aumentar a Cmáx em estado estacionário e a ASC de ribociclibe 1,2 vezes e 1,3 vezes, respectivamente. Para pacientes que tenham tido a dose de ribociclibe reduzida para 400 mg uma vez por dia, o aumento de Cmáx em estado estacionário e ASC foi estimado em 1,4 vezes e 2,1 vezes, respectivamente, O efeito de uma dose diária de 200 mg teve um aumento previsto de 1,7 e 2,8 vezes, respectivamente. Não são necessários ajustes de dose de ribociclibe no início do tratamento com inibidores leves e moderados da CYP3A4. Contudo, recomenda-se a monitorização de reações adversas relacionadas com ribociclibe. Os pacientes devem ser instruídos a evitar grapefruit ou suco de grapefruit. Eles são conhecidos por inibir o citocromo CYP3A4 das enzimas e podem aumentar a exposição ao ribociclibe. Substâncias que podem diminuir as concentrações plasmáticas de ribociclibe A administração concomitante de rifampicina, potente indutor de CYP3A4 (600 mg por dia durante 14 dias), com uma dose única de 600 mg de ribociclibe reduziu AUCinf e Cmáx de ribociclibe em 89% e 81%, respectivamente, em comparação com uma dose única de 600 mg de ribociclibe administrada isoladamente a indivíduos saudáveis. A Cmáx de LEQ803 aumentou 1,7 vezes e ASCinf diminuiu 27%, respectivamente. O uso concomitante de indutores potentes de CYP3A pode, portanto, levar a uma diminuição da exposição e consequentemente a um risco de falta de eficácia. O uso concomitante de indutores potentes de CYP3A4 deve ser evitado, incluindo, mas não limitado a fenitoína, rifampicina, carbamazepina e Erva de São João (Hypericum perforatum). Deve-se considerar um medicamento concomitante alternativo com mínimo ou nenhum potencial para induzir a CYP3A4. Não foi estudado o efeito de um indutor moderado da CYP3A4 sobre a exposição do ribociclibe. Simulações farmacocinéticas de base fisiológica sugeriram que um indutor moderado da CYP3A4 (efavirenz) pode diminuir a Cmáx de ribociclibe no estado estacionário e a ASC em 51% e 70%, respectivamente. A utilização concomitante de indutores moderados da CYP3A4 pode, portanto, levar a uma diminuição da exposição e, consequentemente, um risco de prejudicar a eficácia, particularmente em pacientes tratados com ribociclibe a 400 mg ou 200 mg uma vez por dia. Substâncias que podem ter as suas concentrações plasmáticas alteradas por Kisqali Ribociclibe é um inibidor de CYP3A4 de moderado a potente e pode interagir com substratos medicinais que são metabolizados via CYP3A4, o que pode levar a aumentos das concentrações séricas do medicamento usado concomitantemente. A administração concomitante de midazolam (substrato da CYP3A4) com doses múltiplas de Kisqali (400 mg) aumentou a exposição ao midazolam em 280% (3,80 vezes) em indivíduos saudáveis, em comparação com a administração de midazolam isolado. As simulações de modelos farmacocinéticos com base fisiológica sugeriram que Kisqali administrado na dose clinicamente relevante de 600 mg deverá aumentar a ASC do midazolam em 5,2 vezes. Portanto, em geral, quando ribociclibe é administrado concomitantemente com outros medicamentos, a bula do outro medicamento deve ser consultada quanto às recomendações de administração concomitante com inibidores da CYP3A4. Recomenda-se precaução quando Kisqali é administrado com substratos de CYP3A4 com um índice terapêutico estreito (vide seção 5. Advertências e Precauções). A dose de um substrato sensível de CYP3A4 com uma janela terapêutica estreita, incluindo, mas não limitado a alfentanil, ciclosporina, everolimo, fentanil, sirolimo e tacrolimo, podem precisar ser reduzidos, uma vez que ribociclibe pode aumentar a sua exposição. A administração concomitante de ribociclibe na dose de 600 mg com os seguintes substratos CYP3A4 deve ser evitada: alfuzosina, amiodarona, cisaprida, pimozida, quinidina, ergotamina, dihidroergotamina, quetiapina, lovastatina, sinvastatina, sildenafila, midazolam, triazolam. A administração concomitante de cafeína (substrato da CYP1A2) com doses múltiplas de Kisqali (400 mg) aumentou a exposição à cafeína em 20% (1,20 vezes) em indivíduos saudáveis, em comparação com a administração de cafeína isolada. Na dose clinicamente relevante de 600 mg, simulações utilizando modelos PBPK previu apenas efeitos inibitórios fracos do ribociclibe sobre substratos de CYP1A2 (aumento de < 2 vezes na ASC). Atualmente, não se sabe se Kisqali pode reduzir a eficácia dos contraceptivos hormonais de ação sistêmica. Substâncias que são substratos de transportadores Avaliações in vitro indicam que ribociclibe tem potencial para inibir as atividades dos transportadores do medicamento P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 e BSEP. Recomenda-se precaução e monitorização da toxicidade durante o tratamento concomitante com substratos sensíveis destes transportadores que exibem uma janela terapêutica estreita, incluindo mais não limitado a digoxina, pivastatina, rosuvastatina e metformina. Interações do medicamento com alimentos Kisqali pode ser administrado com ou sem alimentos (vide seção 8. Posologia e modo de usar e Propriedades farmacocinéticas). Medicamentos que elevam o pH gástrico O ribociclibe exibe uma alta solubilidade a ph 4,5 ou abaixo e em meio biorelevante (em pH 5,0 e 6,5). A administração concomitante de ribociclibe com medicamentos que elevam o pH gástrico não foi avaliada em um estudo clínico; no entanto, a absorção alterada de ribociclibe não foi observada na análise farmacocinética e análises farmacocinéticas não compartimentais. Interações medicamentosas entre ribociclibe e letrozol Dados de um estudo clínico em pacientes com câncer de mama e uma análise farmacocinética da população não indicaram qualquer interação entre ribociclibe e letrozol após a administração concomitante destes medicamentos. Interações medicamentosas entre ribociclibe e anastrozol Dados de um estudo clínico em pacientes com câncer de mama não indicaram interação medicamentosa clinicamente relevante entre ribociclibe e anastrozol após a administração concomitante desses medicamentos. Interações medicamentosas entre ribociclibe e fulvestranto Dados de um estudo clínico em pacientes com câncer de mama não indicaram efeitos clinicamente relevantes do fulvestranto na exposição ao ribociclibe após a administração concomitante desses medicamentos. Interações medicamentosas entre ribociclibe e tamoxifeno Dados de um estudo clínico em pacientes com câncer de mama indicaram que a exposição ao tamoxifeno foi aumentada aproximadamente 2 vezes após a administração concomitante de ribociclibe e tamoxifeno. Interações antecipadas Medicamentos antiarrítmicos e outros medicamentos suscetíveis de prolongar o intervalo QT Deve-se evitar a administração concomitante de Kisqali com medicamentos com um potencial conhecido para prolongar o intervalo QT, tais como medicamentos antiarrítmicos (incluindo, entre outros, amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina e sotalol), e outros medicamentos que prolongam o intervalo QT (incluindo, entre outros, cloroquina, halofantrina, claritromicina, ciprofloxacino, levofloxacino, azitromicina, haloperidol, metadona, moxifloxacina, bepridil, pimozida e ondansetrona intravenosa) (vide seção 5. Advertências e Precauções). Kisqali também não é recomendado para ser usado em combinação com tamoxifeno (vide seções 1. Indicações, 3. Características farmacológicas e 5. Advertências e Precauções).

Conservar este medicamento em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação. Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamentos com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Características do medicamento Violetas acinzentados claros, redondos, curvados com bordas chanfradas, gravados com “RIC” de um lado e “NVR” do outro. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

O tratamento com Kisqali deve ser iniciado por um médico experiente no uso de terapias anticancerígenas. Regime de dosagem A dose recomendada é de 600 mg (três comprimidos revestidos de 200 mg) de ribociclibe uma vez por dia durante 21 dias consecutivos, seguido de 7 dias sem tratamento, o que resulta em um ciclo completo de 28 dias. O tratamento com Kisqali deve continuar enquanto os pacientes estiverem apresentando benefício clínico do tratamento ou até que ocorra toxicidade inaceitável. Kisqali deve ser utilizado em combinação com 2,5 mg de letrozol ou outro inibidor da aromatase ou com 500 mg de fulvestranto. Quando Kisqali for usado em combinação com um inibidor de aromatase, o inibidor da aromatase deve ser tomado por via oral uma vez por dia continuamente ao longo do ciclo de 28 dias. Para mais informações, consultar a bula do produto inibidor da aromatase. Quando Kisqali for usado em combinação com fulvestranto, o fulvestranto deve ser administrado intramuscularmente nos dias 1,15 e 29, e uma vez por mês subsequentemente. Para mais informações, consultar a bula do fulvestranto. O tratamento de mulheres na pré e perimenopausa com as combinações aprovadas de Kisqali devem também incluir um agonista de LHRH de acordo com a prática clínica. Kisqali pode ser tomado com ou sem alimento (ver seção 6. Interações medicamentosas). Os pacientes devem ser incentivados a tomar a sua dose aproximadamente à mesma hora todos os dias, preferencialmente de manhã. Se o paciente vomitar depois de tomar a dose ou se esquecer de tomar uma dose, não deve tomar uma dose adicional naquele dia. A próxima dose prescrita deve ser tomada na hora habitual. Modificações de dose O manejo de reações adversas graves ou intoleráveis ao medicamento (RAM) pode requerer a interrupção temporária da dose, redução ou descontinuação de Kisqali. Se for necessária uma redução da dose, as diretrizes recomendadas estão listadas na Tabela 7.

Resumo do perfil de segurança A avaliação global da segurança de Kisqali baseia-se em um conjunto de dados agrupados de 1.065 pacientes que receberam Kisqali em combinação com terapia endócrina (N=582 em combinação com um inibidor de aromatase e N=483 em combinação com fulvestranto) e que foram incluídos em estudos clínicos de fase III, randomizados, duplo-cego, controlado por placebo (MONALEESA 2, MONALEESA 7 subgrupo IANE e MONALEESA 3) em câncer de mama metastático ou avançado RH-positivo, HER2-negativo. A duração mediana de exposição ao tratamento com Kisqali dentre o conjunto de estudos de fase III agrupados foi 16,5 meses, com 61,7% pacientes expostos ≥12 meses. Redução da dose devido a eventos adversos, independentemente de causalidade, ocorreu em 37,3 % dos pacientes que receberam Kisqali nos estudos clínicos de fase III independente da combinação e foi reportada descontinuação permanente em 7,0 % dos pacientes recebendo Kisqali e qualquer combinação nos estudos clínicos de fase III. As RAMs mais comuns e as RAMs de grau 3/4 mais comuns (relatadas a uma frequência ≥ 20% e ≥ 2%, respectivamente) no conjunto agrupado, para as quais a frequência de Kisqali mais qualquer combinação excede a frequência para placebo mais qualquer combinação foram infecções, neutropenia, leucopenia, cefaleia, tosse, náuseas, fadiga, diarreia, vômitos, constipação, alopecia e erupção cutânea, e infecções, neutropenia, leucopenia, anemia, testes de função hepática anormal, linfopenia, hipofosfatemia e vômitos, respectivamente. Resumo tabulado das reações adversas As reações adversas ao medicamento a partir dos estudos clínicos de fase III (Tabela 12) são listadas pela classe de órgãos do sistema MedDRA. Dentro de cada classe de órgãos do sistema, as reações adversas ao medicamento são classificadas por frequência, com as reações mais frequentes em primeiro lugar. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas ao medicamento são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento baseia-se na seguinte convenção (CIOMS)