RYDAPT 25MG C/ 112 CÁPSULAS

Laboratório:

NOVARTIS BIOCIENCIAS S.A

SKU:

000318

Registro Ministério da Saúde:

1006811560011

Princípio Ativo:

MIDOSTAURINA

Conservação:

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

RYDAPT 25MG C/ 112 CÁPSULAS

Rydapt ® 25 mg - embalagens contendo 112 cápsulas moles. VIA ORAL USO ADULTO

Cada cápsula contém 25 mg de midostaurina. Excipientes: Solução de preenchimento da cápsula: óleo de rícino hidrogenado etoxilado, macrogol, álcool etílico, glicerídeos de óleo de milho, racealfatocoferol. Revestimento da cápsula: gelatina, glicerol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, água purificada.

Rydapt é indicado em combinação com a quimioterapia padrão de indução com daunorrubicina e citarabina e de consolidação com citarabina em altas doses, e para pacientes em resposta completa seguida por monoterapia de manutenção com Rydapt, para pacientes adultos com leucemia mieloide aguda (LMA) recém diagnosticada com mutação de FLT3 (vide seção Posologia e Modo de Usar). Rydapt é indicado como monoterapia para o tratamento de pacientes adultos com mastocitose sistêmica agressiva (MSA), mastocitose sistêmica associada com doença clonal hematopoética de linhagem não mastocitária (MS-ADHNM) ou leucemia das células mastocíticas (LCM).

Eficácia clínica e segurança LMA Estudo A2301 (RATIFY) A eficácia e a segurança de midostaurina em combinação com quimioterapia padrão versus placebo em combinação com quimioterapia padrão e como monoterapia de manutenção foi investigada em 717 pacientes (18 a 60 anos de idade) em um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego. Os pacientes com LMA recém diagnosticada com mutação de FLT3 foram determinados aleatoriamente (1:1) para receber midostaurina 50 mg duas vezes ao dia (n=360) ou placebo (n=357) sequencialmente em combinação com daunorrubicina padrão (60 mg/m2 diários nos dias 1-3)/indução de citarabina (200 mg/m2 por dia nos dias 1-7) e consolidação de citarabina em altas doses (3g/m2 a cada 12 horas nos dias 1, 3, 5), seguida de tratamento contínuo com midostaurina ou placebo de acordo com a atribuição inicial de até 12 ciclos adicionais (28 dias/ciclo). Embora o estudo inclua pacientes com várias alterações citogenéticas relacionadas à LMA, pacientes com leucemia promielocítica aguda (M3) ou LMA relacionada à terapia foram excluídos. Os pacientes foram estratificados pelo perfil da mutação FLT3: TKD, ITD com razão alélica < 0,7 e ITD com razão alélica ≥ 0,7. Os dois grupos de tratamento estavam, de maneira geral, equilibrados em relação aos dados demográficos das características da doença na linha basal. A mediana de idade dos pacientes foi 47 anos (faixa: 18 a 60 anos), a maioria dos pacientes apresentou escala de desempenho do ECOG de 0 ou 1 (88,3%), e muitos pacientes apresentaram LMA de novo (95%). Dos pacientes com informação de raça relatada, 88,1% eram caucasianos. A maioria dos pacientes (77,4%) apresentava mutações FLT3-ITD, muitos deles (47,6%) com uma taxa alélica baixa (<0,7), e 22,6% dos pacientes apresentavam mutações FLT3-TKD. Quarenta e oito por cento eram homens no braço da midostaurina e 41% no braço placebo.

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, inibidores da proteína quinase. Código ATC: L01XE39 Mecanismo de ação A midostaurina inibe múltiplos receptores de tirosinaquinase, incluindo as quinases FLT3 e KIT. A midostaurina inibe a sinalização do receptor FLT3 e induz a parada do ciclo celular e a apoptose em células leucêmicas que expressam os receptores com mutação FLT3 ITD ou TKD ou os receptores com superexpressão de FLT3 do tipo selvagem. Dados in vitro indicam que a midostaurina inibe receptores KIT com mutação D816V a níveis de exposição alcançados em pacientes (média atingida em exposição mais alta que o IC50). Dados in vitro indicam que os receptores KIT do tipo selvagem são inibidos a um grau muito menor a essas concentrações (média atingida em exposição menor que o IC50). A midostaurina interfere com a sinalização mediada por D816V KIT aberrante e inibe a proliferação de mastocitócitos, sobrevivência e liberação de histamina. Além disso, a midostaurina inibe vários outros receptores de tirosina-quinase tais como PDGFR (receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas) ou VEGFR2 (receptor do fator de crescimento endotelial vascular 2), bem como, membros da família PKC de serina/treonina quinase (proteína quinase C). A midostaurina se liga ao domínio catalítico destas quinases e inibe a sinalização mitogênica dos respectivos fatores de crescimento nas células, resultando na parada do crescimento. A midostaurina em combinação com agentes quimioterápicos (citarabina, doxorrubicina, idarrubicina e daunorrubicina) resultou em inibição sinérgica do crescimento em linhagens celulares de LMA com expressão de FLT3-ITD. Efeitos farmacodinâmicos Dois metabólitos principais foram identificados em modelos murinos e humanos, isto é, CGP62221 e CGP52421. Em ensaios de proliferação com células que expressam FLT3-ITD, CGP62221 mostrou potência semelhante em comparação com o composto de original, no entanto CGP52421 foi aproximadamente 10 vezes menos potente. Eletrofisiologia cardíaca Um estudo dedicado ao intervalo QT em 192 indivíduos saudáveis com uma dose de 75 mg duas vezes ao dia não revelou prolongamento clinicamente significativo do QT por midostaurina e CGP62221, mas a duração do estudo não foi suficientemente longa para estimar os efeitos do prolongamento QTc do metabólito de ação prolongada CGP52421. Portanto, a mudança na linha basal em QTcF com a concentração de midostaurina e ambos os metabólitos foi mais explorada em um estudo fase II em 116 pacientes com MSA, MS-ADHNM ou LCM. No pico mediano das concentrações Cmín atingidas na dosagem de 100 mg duas vezes ao dia, nem a midostaurina, nem CGP62221 ou CGP52421 mostraram um potencial para causar prolongamento QTcF clinicamente significativo, uma vez que os limites superiores da mudança prevista nestes níveis de concentração eram inferiores a 10 ms (5,8, 2,4 e 4,0 ms, respectivamente). Na população com MSA, MS-ADHNM ou LCM, 25,4% dos pacientes tiveram pelo menos uma medição de ECG com um QTcF superior a 450 ms e em 4,7% dos pacientes foi superior a 480 ms. Propriedades farmacocinéticas A midostaurina é um composto com boa absorção e fraca solubilidade. Dois dos seus metabólitos demonstraram atividades farmacológicas (CGP52421 e CGP62221). Após doses múltiplas, a farmacocinética de midostaurina e CGP62221 foi dependente do tempo, com um aumento inicial observado na primeira semana seguido por um declínio das concentrações até atingir o estado de equilíbrio no dia 28. As concentrações de CGP52421 não parecem diminuir tão significativamente quanto para midostaurina e CGP62221.

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes. Administração concomitante de potentes indutores de CYP3A4, por exemplo, rifampicina, Erva de São João (Hypericum perforatum), carbamazepina, enzalutamida, fenitoína (vide seção “Interações Medicamentosas”).

Neutropenia e infecções Ocorreu neutropenia em pacientes que receberam Rydapt em monoterapia e em associação com quimioterapia (vide seção “Reações Adversas”). A neutropenia grave (CAN <0,5 × 109/L) foi geralmente reversível por suspensão de Rydapt até recuperação e descontinuação nos estudos de MSA, MS-ADHNM e LCM. As contagens de glóbulos brancos (WBCs) devem ser monitoradas regularmente, especialmente no início do tratamento. Nos pacientes que desenvolvem neutropenia grave inexplicada, o tratamento com Rydapt deve ser interrompido até que a CAN seja ≥ 1,0 × 109 /L, tal como recomendado nas Tabelas 6 e 7. Rydapt deve ser interrompido em pacientes que desenvolvem neutropenia grave recorrente ou prolongada suspeita de estar relacionada com Rydapt (vide seção “Posologia e Modo de administração”). Qualquer infecção grave ativa deve estar sob controle antes de iniciar o tratamento com Rydapt em monoterapia. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de infecção, incluindo qualquer infecção relacionada a dispositivo, e se um diagnóstico de infecção for feito, o tratamento adequado deve ser prontamente estabelecido, incluindo, se necessário, a descontinuação de Rydapt. Disfunção cardíaca Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva sintomática foram excluídos dos estudos clínicos. Nos estudos de MSA, MS- ADHNM e LCM, ocorreram disfunções cardíacas tais como insuficiência cardíaca congestiva (ICC) (incluindo algumas fatalidades) e diminuições transientes na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE). No estudo randomizado de LMA, não foi observada diferença na ICC entre os braços de quimioterapia + Rydapt e placebo + quimioterapia. Em pacientes em risco, Rydapt deve ser utilizado com cautela, e o paciente deve ser cuidadosamente monitorado através da avaliação FEVE quando clinicamente indicada (no início e durante o tratamento). Um aumento na frequência do prolongamento QTc foi notado em pacientes tratados com midostaurina (vide seção “Reações Adversas”), no entanto, não foi encontrada explicação mecanicista para essa observação. Deve-se ter cautela com pacientes em risco de prolongamento QTc (por exemplo, devido a medicamentos concomitantes e/ou distúrbios eletrolíticos). Avaliações do intervalo QT por ECG devem ser consideradas se Rydapt for tomado concomitantemente com medicamentos que podem prolongar o intervalo QT. Toxicidade pulmonar A doença pulmonar intersticial (DPI) e a pneumonite, em alguns casos fatais, ocorreram em pacientes tratados com Rydapt em monoterapia ou em combinação com quimioterapia. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sintomas pulmonares indicativos de DPI ou pneumonite, e Rydapt deve ser descontinuado em pacientes que apresentaram sintomas pulmonares indicativos de DPI ou pneumonite que sejam ≥ Grau 3. Toxicidade embriofetal e amamentação Mulheres grávidas devem ser informadas quanto ao potencial risco ao feto; mulheres com potencial reprodutivo devem ser aconselhadas a utilizar teste de gravidez dentro de 7 dias antes de iniciar o tratamento com Rydapt e usar método contraceptivo durante o tratamento com Rydapt e por pelo menos 4 meses após parar o tratamento. Mulheres usando contraceptivos hormonais devem adicionar método de contracepção de barreira física. Devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes de Rydapt, mulheres devem descontinuar a amamentação durante o tratamento com Rydapt e por pelo menos 4 meses após parar o tratamento. Insuficiência hepática grave Deve-se ter cautela quando considerada a administração de midostaurina em pacientes com insuficiência hepática grave. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados para toxicidade (vide seção “Características Farmacológicas”). Insuficiência renal grave Deve-se ter cautela quando considerada a administração de midostaurina em paciente com insuficiência renal grave ou doença em estado terminal. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados para toxicidade (vide seção “Características Farmacológicas”). Interações Deve-se ter cautela ao prescrever concomitantemente com midostaurina outros medicamentos que são inibidores potentes de CYP3A4, tais como, mas não limitado a, antifúngicos (por exemplo, cetoconazol), certos antivirais (por exemplo, ritonavir), antibióticos macrólidos (por exemplo, claritromicina) e nefazodona, porque podem causar aumento das concentrações do plasma de midostaurina especialmente quando (re-)iniciado com tratamento de midostaurina (vide seção “Interações Medicamentosas”). Medicamentos alternativos que não inibam fortemente a atividade de CYP3A4 devem ser considerados. Em situações nas quais não existam alternativas terapêuticas satisfatórias, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados para toxicidade relacionada a midostaurina. Excipientes Rydapt contém óleo de rícino hidrogenado etoxilado, que pode causar desconforto no estômago e diarreia. Uma dose de 100 mg de Rydapt contém aproximadamente 14 % de álcool, o que corresponde a 333 mg de álcool. Isso equivale a 8,4 mL de cerveja ou 3,5 mL de vinho. O álcool pode ser prejudicial em pacientes com problemas relacionados ao álcool, epilepsia ou problemas hepáticos ou durante a gravidez ou amamentação. Fertilidade, gravidez e lactação Mulheres em idade fértil As mulheres em idade fértil devem ser informadas de que estudos com animais demonstraram que a midostaurina é prejudicial ao feto em desenvolvimento. As mulheres sexualmente ativas em idade fértil são aconselhadas a fazerem um teste de gravidez antes de iniciar o tratamento com Rydapt e a utilizarem contraceptivo eficaz (métodos que resultem em taxas de gravidez inferiores a 1%) quando estiver tomando Rydapt e durante pelo menos 4 meses após a interrupção do tratamento. Atualmente, é desconhecido se a midostaurina pode reduzir a eficácia dos contraceptivos hormonais, e, portanto, as mulheres que usam contraceptivos hormonais devem adicionar um método de contracepção de barreira. Gravidez A midostaurina pode causar dano fetal quando administrado a grávidas. Não existem estudos adequados e bem controlados em grávidas. Estudos reprodutivos em ratos e coelhos demonstraram que a midostaurina induziu a fetotoxicidade (vide seção “Dados de segurança pré-clínica”). Rydapt não é recomendado durante a gravidez ou em mulheres em idade fértil que não utilizam contracepção. As grávidas devem ser avisadas do risco potencial para o feto. Amamentação Desconhece-se se a midostaurina ou os seus metabólitos ativos são excretados no leite humano. Dados animais disponíveis mostraram que a midostaurina e os seus metabólitos ativos passam para o leite de ratos lactantes. A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com Rydapt e durante, pelo menos, 4 meses após a interrupção do tratamento. Fertilidade Não há dados sobre o efeito de Rydapt na fertilidade humana. Estudos com midostaurina em animais demonstraram diminuição da fertilidade (vide seção “Dados de segurança pré-clínica”). Este medicamento pertence à categoria D de risco à gravidez e não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Efeitos sobre a capacidade de conduzir veículos e utilizar máquinas Foram relatados casos de tontura e vertigem em pacientes que tomaram Rydapt, o que deve ser considerado ao avaliar a capacidade do paciente de conduzir veículos ou utilizar máquinas. Monitoramento do tratamento em pacientes com MSA, MS-ADHNM e LCM A avaliação de resposta pode ser feita a partir de exame físico, radiografia de tórax, tomografia computadorizada ou ressonância magnética de tórax/abdome/pelve, inventário ósseo, hemograma, bioquímica e coagulograma.

Interações medicamentosas e outras formas de interação A midostaurina passa por um metabolismo hepático extenso, principalmente, através de enzimas CYP3A4 que são induzidas ou inibidas por uma série de medicamentos concomitantes. Efeitos de outros medicamentos em Rydapt Medicamentos ou substâncias que afetam a atividade do CYP3A4 podem afetar as concentrações plasmáticas de midostaurina e, portanto, a segurança e/ou eficácia de Rydapt. Indutores potentes do CYP3A4 A utilização concomitante de Rydapt com indutores potentes de CYP3A4 (por exemplo, carbamazepina, rifampicina, enzalutamida, fenitoína, Erva-de-São-João (Hypericum perforatum)) é contraindicada (vide “Contraindicações”). Indutores potentes de CYP3A4 diminuem a exposição da midostaurina e dos seus metabólitos ativos (CGP52421 e CGP62221). Em um estudo em indivíduos saudáveis, a co-administração de um potente indutor de CYP3A4 rifampicina (600 mg por dia) no estado de equilíbrio com uma dose única de 50 mg de midostaurina diminuiu a Cmáx de midostaurina em 73% e a AUCinf em 96% em média, respectivamente. CGP62221 apresentou um padrão semelhante. A AUCúltima média de CGP52421 diminuiu em 60%. Inibidores potentes de CYP3A4 Os inibidores potentes de CYP3A4 podem aumentar as concentrações sanguíneas de midostaurina. Em um estudo com 36 indivíduos saudáveis, a coadministração de um inibidor potente de CYP3A4 cetoconazol no estado de equilíbrio com uma dose única de 50 mg de midostaurina levou a um aumento significativo da exposição à midostaurina (aumento de 1,8 vezes da Cmáx e aumento de 10 vezes na AUCinf) e a um aumento de 3,5 vezes na AUCinf de CGP62221, enquanto que a Cmáx dos metabólitos ativos (CGP62221 e CGP52421) diminuiu para metade (vide seção 5.2). No estado de equilíbrio de midostaurina (50 mg duas vezes ao dia durante 21 dias), com o forte inibidor de CYP3A4 itraconazol no estado de equilíbrio em um subconjunto de pacientes (N = 7), a exposição no estado de equilíbrio de midostaurina (Cmín) aumentou 2,09 vezes. A Cmín de CGP52421 foi aumentada em 1,3 vezes, enquanto nenhum efeito significativo na exposição de CGP62221 foi observado (vide seção “Advertências e Precauções). Efeito de Rydapt sobre outros medicamentos A midostaurina não é um inibidor de CYP3A4 in vivo. A farmacocinética de midazolam (sonda sensível de CYP3A4) não foi afetada após administração de três dias de midostaurina em indivíduos saudáveis.

Conservar o medicamento em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Armazenar em sua embalagem original para proteger da umidade. O prazo de validade a partir da data de fabricação é de 24 meses. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Características do fármaco As cápsulas moles de 25 mg de Rydapt são da cor laranja pálido, oblongas, com o dizer “PKC NVR” impresso em vermelho. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

O tratamento com Rydapt deve ser iniciado por um médico experiente no uso de terapias antineoplásicas. Antes de tomar midostaurina, pacientes com LMA devem ter a confirmação da mutação FLT3 (duplicação interna em tandem [ITD] ou domínio de tirosina-quinase [TKD]), utilizando um teste validado. Posologia Rydapt deve ser tomado por via oral duas vezes ao dia em intervalos de aproximadamente 12 horas. As cápsulas de Rydapt devem ser engolidas inteiras com um copo de água após as refeições (por exemplo, após o café da manhã e jantar) (vide as seções “Interações Medicamentosas” e “Características Farmacológicas”). Rydapt dever ser administrado com uma alimentação com baixo teor de gorduras (alimentação leve).

Resumo do perfil de segurança LMA A avaliação da segurança de Rydapt (50 mg duas vezes por dia) em pacientes com LMA com mutação FLT3 recém diagnosticada se baseia em um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com 717 pacientes. A mediana de duração global de exposição foi de 42 dias (intervalo de 2 a 576 dias) para pacientes no braço de Rydapt associado à quimioterapia padrão versus 34 dias (intervalo de 1 a 465 dias) para pacientes no braço de placebo associado à quimioterapia padrão. Para os 205 pacientes (120 no braço de Rydapt e 85 no braço de placebo) que entraram na fase de manutenção, a mediana de duração de exposição na manutenção foi de 11 meses para ambos os braços (16 a 520 dias para os pacientes no braço de Rydapt e 22 a 381 dias no braço do placebo). As reações adversas mais frequentes (RAMs) no braço de Rydapt foram neutropenia febril (83,4%), náusea (83,4%), dermatite esfoliativa (61,6%), vômito (60,7%), cefaleia (45,9%), petéquias (35,8%) e pirexia (34,5%). As RAMs mais frequentes de grau 3/4 foram neutropenia febril (83,5%), linfopenia (20,0%), infecção relacionada a dispositivo (15,7%), dermatite esfoliativa (13,6%), hiperglicemia (7,0%) e náusea (5,8%).As anormalidades de laboratório mais frequentes foram diminuição da hemoglobina (97,3%), diminuição CAN (86,7%), aumento de ALT (84,2%), aumento da AST (73,9%) e hipocalemia (61,7%). As anormalidades laboratoriais de Grau 3/4 mais frequentes foram diminuição da CAN (85,8%), diminuição da hemoglobina (78,5%), aumento da ALT (19,4%) e hipocalemia (13,9%). RAMs graves ocorreram em taxas semelhantes em pacientes no braço de Rydapt versus o braço do placebo. A RAM grave mais frequente em ambos os braços foi neutropenia febril (16%).A descontinuação devido a qualquer reação adversa ocorreu em 3,1% dos pacientes no braço de Rydapt versus 1,3% no braço do placebo. A reação adversa de grau 3/4 mais comum que levou à descontinuação no braço de Rydapt foi dermatite esfoliativa (1,2%). Perfil de segurança durante a fase de manutenção Embora a Tabela 8 apresente a incidência de RAMs ao longo da duração total do estudo, quando a fase de manutenção (Rydapt em monoterapia ou placebo) foi avaliada separadamente, observou-se uma diferença no tipo e na severidade das RAMs. A incidência global de RAMs durante a fase de manutenção foi geralmente menor do que nas fases de indução e consolidação. As incidências dos RAMs foram, no entanto, mais elevadas no braço de Rydapt do que no braço placebo durante a fase de manutenção. RAMs ocorreram mais frequentemente no braço de midostaurina do que do placebo durante a manutenção, incluído: náusea (46,4% versus 17,9%), hiperglicemia (20,2% versus 12,5%), vômito (19% versus 5,4%) e prolongamento QT (11,9% versus 5,4%). A maioria das alterações hematológicas relatadas ocorreu durante as fases de indução e de consolidação, quando os pacientes receberam Rydapt ou placebo em combinação com quimioterapia. As alterações hematológicas mais frequentes de grau 3/4 relatadas em pacientes durante a fase de manutenção com Rydapt foram diminuição da CAN (20,8% versus 18,8%) e leucopenia (7,5% versus 5,9%). RAMs relatadas durante a fase de manutenção levaram a descontinuações de 1,2% de paciente no braço de Rydapt e nenhum no braço do placebo. MSA, MS-ADHNM e LCM A segurança de Rydapt (100 mg duas vezes ao dia) como monoterapia em pacientes com MSA, MSADHNM e LCM foi avaliada em 142 pacientes em 2 estudos de braço único, aberto e multicêntrico. A duração mediana de exposição a Rydapt foi 11,4 meses (intervalo: 0 a 81 meses). As RAMs mais frequentes foram náusea (82%), vômito (68%), diarreia (51%), edema periférico (35%) e fadiga (31%). As RAMs de Grau 3/4 mais frequentes foram fadiga (8,5%), sepse (7,7%), pneumonia (7%), neutropenia febril (7%) e diarreia (6,3%). As anormalidades laboratoriais não hematológicas mais frequentes são hiperglicemia (93,7%), bilirrubina total aumentada (40,1%), lipase aumentada (39,4%), aspartato aminotransferase aumentada (AST) (33,8%) e alanina aminotransferase aumentada (ALT) (33,1%), enquanto as anormalidades laboratoriais hematológicas mais frequente foram contagem absoluta de linfócitos diminuída (45,8%), CAN diminuída (26,8%), hiperglicemia (19%) e lipase aumentada (17,6%). Ajustes de dose (interrupção ou ajuste) devido a RAMs ocorreram em 31% dos pacientes. As RAMs mais frequentes que levaram ao ajuste de dose (incidência≥ 5%) foram náusea e vômito. As RAMs que levaram à descontinuação do tratamento ocorreram em 9,2% dos pacientes. Os mais frequentes (incidência ≥ 1%) foram neutropenia febril, náusea, vômito e derrame pleural. Listas tabuladas das reações adversas ao medicamento As RAMs são listadas de acordo com a classe dos sistemas de órgãos do MedDRA. Dentro de cada classe de sistemas de órgãos, as RAMs são classificadas pela frequência, com as reações mais frequentes em primeiro lugar, utilizando a seguinte convenção: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100, < 1/10); incomuns (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito raras (< 1/10.000); desconhecidas (não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão apresentadas por ordem decrescente de gravidade. LMA A Tabela 8 apresenta as categorias de frequência de RAMs relatadas no estudo de fase III em pacientes com LMA recém diagnosticada com mutação FLT3.