LEMTRADA 10MG/ML FR/AMP. SOL. P/ INFUSÃO

Laboratório:

GENZYME DO BRASIL LTDA

SKU:

000556

Registro Ministério da Saúde:

1130011930016

Princípio Ativo:

ALENTUZUMABE

Conservação:

Conservar sob refrigeração (entre 2 e 8ºC).

LEMTRADA 10MG/ML FR/AMP/ SOL. P/ INFUSÃO

Solução para diluição para infusão de 12 mg de alentuzumabe em frasco-ampola de 1,2 mL. USO INTRAVENOSO USO ADULTO

Cada mL contém: alentuzumabe ...................................................................................................... 10 mg Excipientes: edetato dissódico di-hidratado, cloreto de potássio, fosfato de potássio monobásico, cloreto de sódio, fosfato de sódio dibásico, polissorbato 80 e água para injetáveis.

LEMTRADA é indicado para o tratamento de pacientes com formas reincidentes de esclerose múltipla (EM) para diminuir ou reverter o acúmulo de incapacidade física e reduzir a frequência de exacerbações clínicas.

A segurança e a eficácia de LEMTRADA foram avaliadas em três estudos randomizados, avaliador-cego, com comparador ativo, em pacientes com EM. Os Estudos 1 e 2 (CAMMS32400507 e CAMMS323) recrutaram pacientes com EM que haviam experimentado pelo menos dois episódios durante os dois anos anteriores. Exames neurológicos foram realizados a cada doze semanas e em tempos de suspeita de recidiva. Avaliações por ressonância magnética foram realizadas anualmente. Os pacientes foram acompanhados por dois anos. Em ambos estudos, os pacientes foram randomizados para receber LEMTRADA 12 mg/dia por infusão intravenosa (IV) administrada uma vez ao dia durante cinco dias no Mês 0 e por três dias no Mês 12 (grupo 12 mg) ou 44 mcg de IFNB-1a por injeção subcutânea (SC) administrada três vezes por semana. O estudo 1 também incluiu um braço de dose exploratória para LEMTRADA 24 mg/dia, administrada uma vez ao dia durante cinco dias no Mês 0 e por três dias no Mês 12 (grupo 24 mg/dia). As medidas do desfecho primário para os Estudos 1 e 2 eram a taxa de recidiva anualizada (TRA) durante dois anos e o tempo para o início do “acúmulo sustentado de incapacidade” (ASI), definido como um aumento de pelo menos um ponto na escala expandida do estado de incapacidade (EDSS), a partir de uma pontuação de base  1,0 (aumento de 1,5 pontos para pacientes com a pontuação basal de EDSS igual a 0) que foi mantido por seis meses. O Estudo 1 (CAMMS32400507) incluiu pacientes com esclerose múltipla recorrente remitente (EMRR) com EDSS de 0-5, com n = 426 no grupo LEMTRADA 12 mg e n = 202 no grupo IFNB-1a. A média de idade era 35 anos, a duração média da doença era de 4,5 anos e a pontuação média da EDSS era 2,7 no momento basal. Antes do recrutamento, os pacientes experimentaram pelo menos uma recidiva durante o tratamento com betainterferona ou acetato de glatirâmer, depois de terem sido tratados com estas drogas por pelo menos seis meses. No momento basal, a duração média de exposição às terapias anteriores para EM ( 1 droga usada) era de 35 meses no grupo LEMTRADA 12 mg; 29% haviam recebido  2 terapias anteriores para EM.

Mecanismo de ação LEMTRADA liga-se ao CD52, um antígeno da superfície celular presente em níveis altos em linfócitos T e B e em níveis menores em “células matadoras” (killer cells) naturais, monócitos e macrófagos. Há pouco ou nenhum CD52 detectado em neutrófilos, células plasmáticas ou células-tronco da medula óssea. LEMTRADA atua através da citólise celular dependente de anticorpo e lise mediada por complemento, depois da ligação à superfície celular de linfócitos T e B. O mecanismo pelo qual LEMTRADA exerce seu efeito terapêutico na esclerose múltipla é desconhecido, mas pode envolver a imunomodulação através da depleção e repopulação de linfócitos. As pesquisas sugerem que os efeitos imunomoduladores potenciais na EM podem incluir alterações no número, proporções e propriedades de alguns subgrupos de linfócitos pós-tratamento. Farmacodinâmica LEMTRADA causa depleção de linfócitos T e B circulantes depois de cada ciclo de tratamento, com os menores níveis observados um mês após um ciclo de tratamento. A repopulação de linfócitos ocorre com o tempo, com recuperação completa das células B, geralmente dentro de seis meses. As contagens de linfócitos T aumentam mais lentamente em direção ao normal, mas geralmente não retornam ao valor de base, até doze meses póstratamento. Aproximadamente 40% dos pacientes tinham contagens totais de linfócitos atingindo o limite inferior da normalidade em seis meses depois de cada ciclo de tratamento, e aproximadamente 80% dos pacientes apresentavam contagem total de linfócitos atingindo o limite inferior da normalidade até doze meses depois de cada ciclo de tratamento. Neutrófilos, monócitos, eosinófilos, basófilos e células matadoras naturais são afetados apenas transitoriamente por LEMTRADA. Farmacocinética A farmacocinética de LEMTRADA foi avaliada em um total de duzentos e dezesseis pacientes com EMRR, que receberam infusões IV de 12 mg/dia ou 24 mg/dia por cinco dias consecutivos, seguido por três dias consecutivos, doze meses após o ciclo inicial de tratamento. As concentrações séricas aumentaram com cada dose consecutiva dentro de um ciclo de tratamento, com as maiores concentrações ocorrendo depois da última infusão do ciclo. A administração de 12 mg/dia resultou em uma Cmax de 3014 ng/mL no Dia 5 do ciclo inicial de tratamento e 2276 ng/mL no Dia 3 do segundo ciclo de tratamento. A meia-vida alfa foi próxima de dois dias e comparável entre os ciclos, levando à concentrações séricas baixas ou não detectáveis dentro de aproximadamente trinta dias depois de cada ciclo de tratamento. A farmacocinética da população de LEMTRADA foi melhor descrita por um modelo linear de dois compartimentos. A depuração sistêmica diminuiu com a contagem de linfócitos devido à perda do antígeno CD52 na periferia; entretanto, a diminuição do Ciclo 1 para o Ciclo 2 foi menos de 20%. O volume de distribuição central foi proporcional ao peso corporal e estava próximo do volume do líquido extracelular (14,1 L), sugerindo que LEMTRADA está amplamente confinado ao sangue e ao espaço intersticial. Não foi observado efeito da idade, raça ou gênero na farmacocinética de LEMTRADA.

LEMTRADA é contraindicado em:  Pacientes com hipersensibilidade tipo 1 conhecida ou reações anafiláticas à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes,  Pacientes portadores do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).

Antes do tratamento, pacientes devem receber informações educacionais e serem informados sobre os riscos e os benefícios, bem como a necessidade de se comprometer com 48 meses de acompanhamento 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Mecanismo de ação LEMTRADA liga-se ao CD52, um antígeno da superfície celular presente em níveis altos em linfócitos T e B e em níveis menores em “células matadoras” (killer cells) naturais, monócitos e macrófagos. Há pouco ou nenhum CD52 detectado em neutrófilos, células plasmáticas ou células-tronco da medula óssea. LEMTRADA atua através da citólise celular dependente de anticorpo e lise mediada por complemento, depois da ligação à superfície celular de linfócitos T e B. O mecanismo pelo qual LEMTRADA exerce seu efeito terapêutico na esclerose múltipla é desconhecido, mas pode envolver a imunomodulação através da depleção e repopulação de linfócitos. As pesquisas sugerem que os efeitos imunomoduladores potenciais na EM podem incluir alterações no número, proporções e propriedades de alguns subgrupos de linfócitos pós-tratamento. Farmacodinâmica LEMTRADA causa depleção de linfócitos T e B circulantes depois de cada ciclo de tratamento, com os menores níveis observados um mês após um ciclo de tratamento. A repopulação de linfócitos ocorre com o tempo, com recuperação completa das células B, geralmente dentro de seis meses. As contagens de linfócitos T aumentam mais lentamente em direção ao normal, mas geralmente não retornam ao valor de base, até doze meses póstratamento. Aproximadamente 40% dos pacientes tinham contagens totais de linfócitos atingindo o limite inferior da normalidade em seis meses depois de cada ciclo de tratamento, e aproximadamente 80% dos pacientes apresentavam contagem total de linfócitos atingindo o limite inferior da normalidade até doze meses depois de cada ciclo de tratamento. Neutrófilos, monócitos, eosinófilos, basófilos e células matadoras naturais são afetados apenas transitoriamente por LEMTRADA. Farmacocinética As doenças da tireoide representam riscos especiais em gestantes.

Interação medicamento-medicamento Não foram conduzidos estudos formais de interação medicamentosa com LEMTRADA usando a dose recomendada em pacientes com EM. Em um estudo clínico controlado em EM, foi solicitado que os pacientes tratados recentemente com betainterferona e acetato de glatirâmer descontinuassem o tratamento 28 dias antes de iniciar o tratamento com LEMTRADA. Interação medicamento-alimento LEMTRADA é administrado por via parenteral. Portanto, interações com alimentos e bebidas são improváveis. Incompatibilidades farmacêuticas Na ausência de estudos de compatibilidade, o alentuzumabe não deve ser misturado com outros medicamentos. Não adicionar ou administrar simultaneamente outros medicamentos por infusão, através da mesma via intravenosa. Este medicamento não deve ser diluído com outros solventes além daqueles mencionados na seção “8. Posologia e Modo de Usar”. Não há incompatibilidades conhecidas entre o alentuzumabe e bolsas de infusão de PVC (cloreto de polivinil), equipos de PVC ou de PVC revestidos com polietileno ou filtros de baixa afinidade por proteína. Interação com exames de laboratório Não se sabe se o alentuzumabe interfere em algum exame de laboratório clínico de rotina.

LEMTRADA deve ser conservado sob refrigeração (temperatura de 2ºC a 8ºC). Não congelar ou agitar. Proteger da luz. Prazo de validade Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Após a diluição, produto diluído pode ser mantido em temperatura ambiente (15ºC a 25ºC) ou sob refrigeração (2ºC a 8ºC). O produto diluído deve ser usado dentro de oito horas depois da diluição. Proteger da luz. Os frascos parcialmente usados, não usados ou danificados devem ser descartados de acordo com as políticas institucionais. LEMTRADA é uma solução estéril concentrada (pH 7,0-7,4) para infusão, límpida, incolor a levemente amarela. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

A dose recomendada de LEMTRADA é 12 mg/dia, administrada por infusão intravenosa por dois ciclos de tratamento.  Ciclo inicial de tratamento: 12 mg/dia, durante cinco dias consecutivos (dose total de 60 mg).  Segundo ciclo de tratamento: 12 mg/dia, durante três dias consecutivos (dose total de 36 mg), administrados doze meses depois do ciclo inicial de tratamento. LEMTRADA deve ser administrado por infusão IV durante um período de aproximadamente quatro horas. Retirar 1,2 mL de LEMTRADA do frasco-ampola, utilizando técnica asséptica e injetar em 100 mL de solução de cloreto de sódio 0,9% ou dextrose/glicose 5% em água. Inverter gentilmente a bolsa, para misturar a solução. LEMTRADA não contém conservantes antimicrobianos e, portanto, deve-se tomar cuidado para garantir a esterilidade da solução preparada. Cada frasco-ampola é para uso único. O produto diluído deve ser usado dentro de oito horas após a diluição. A preparação deve ser feita utilizando técnica asséptica. Medicações concomitantes recomendadas Os pacientes devem ser pré-medicados com corticosteroides imediatamente antes da administração de LEMTRADA durante os três primeiros dias de qualquer ciclo de tratamento. Nos estudos clínicos, os pacientes foram pré-tratados com 1.000 mg de metilprednisolona durante os primeiros três dias de cada ciclo de tratamento com LEMTRADA. O pré-tratamento com antihistamínicos e/ou antipiréticos também pode ser considerado antes da administração de LEMTRADA. Tratamento profilático por via oral para infecção por herpes deve ser administrado em todos os pacientes, iniciando no primeiro dia de cada ciclo de tratamento e continuando por, no mínimo, um mês depois do tratamento com LEMTRADA. Nos estudos clínicos, os pacientes receberam 200 mg de aciclovir duas vezes ao dia ou equivalente. Cuidados especiais de manuseio Os frascos de alentuzumabe devem ser inspecionados para a presença de material particulado e alteração da cor antes da administração. Não usar a solução caso haja material particulado ou alteração de cor. Não congelar ou agitar os frascos antes de usar. Proteger da luz.

Um total de 972 pacientes com EM recorrente remitente (EMRR) tratados com LEMTRADA (12 mg ou 24 mg) constituiu a população de segurança, em uma análise agrupada dos estudos clínicos controlados, resultando em 1943 pacientes-anos de seguimento de segurança e uma mediana de seguimento de 24 meses. Os Estudos 1 e 2 eram estudos ativo-controlados, de dois anos de duração, em pacientes com EMRR tratados com 12 mg/dia de LEMTRADA por cinco dias consecutivos na entrada do estudo, e por três dias consecutivos no Mês 12 do estudo, ou 44 mcg de IFNB-1a por via subcutânea, três vezes por semana. As reações adversas que ocorreram em 5% dos pacientes tratados com LEMTRADA (12 mg/dia), em uma análise de dois anos por Classe de Sistema Orgânico (SOC) e Termo Preferido (TP) do Dicionário Médico de Atividades Regulatórias (MedDRA), estão descritas a seguir. Reação muito comum (≥1/10): náusea, diarreia, vômito; pirexia, fadiga; nasofaringite, infecção do trato urinário, infecção do trato respiratório superior, sinusite; contusão; dor nas costas, dor nas extremidades, artralgia; cefaleia, recidiva da EM, parestesia, vertigem; insônia; dor na orofaringe; erupção cutânea, urticária e prurido. Reação comum (≥ 1/100 e <1/10): linfopenia; taquicardia; dispepsia, dor abdominal; calafrios, desconforto no peito, dor, sintomas semelhantes aos da gripe, edema periférico; herpes oral, influenza, bronquite; linfócitos CD4 e CD8 diminuídos; fraqueza muscular, mialgia, espasmos musculares; disgeusia, hipoestesia; depressão, ansiedade; tosse, dispnéia; erupção cutânea generalizada, eritema; e ruborização. Distúrbios linfoproliferativos associados com o vírus Epstein-Barr foram observados na experiência póscomercialização. Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária.