FEMARA 2,5MG C/ 28 CPRS. REVESTIDOS

Laboratório:

NOVARTIS BIOCIENCIAS S.A

SKU:

000725

Registro Ministério da Saúde:

1006801000011

Princípio Ativo:

LETROZOL

Conservação:

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

FEMARA 2,5MG C/ 28 CPRS. REVESTIDOS

Cada comprimido revestido contém 2,5 mg de letrozol. Excipientes: dióxido de silício, amido, lactose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, amidoglicolato de sódio, hipromelose, macrogol, talco, dióxido de titânio e óxido de ferro amarelo.

Ação esperada do medicamento: FEMARA tem como substância ativa o letrozol que é um agente antineoplásico inibidor da biossíntese de estrógeno.

O produto deve ser mantido à temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Proteger da umidade.

A data de validade está impressa no cartucho. Não utilize o produto após a data de validade.

Informe ao seu médico sobre a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe ao seu médico se está amamentando. FEMARA não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que estejam amamentando. Se você tem chance de engravidar, ou se encontra no ínicio da menopausa ou se está no período prémenopausa, discuta com seu médico sobre a necessidade do uso de um método de contracepção uma vez que é possível a ocorrência de gravidez.

Os comprimidos devem ser tomados com o auxílio de um pouco de água. Se você esquecer de tomar uma dose, faça-o assim que se der conta do esquecimento. No entanto, se já estiver próximo ao horário da dose seguinte, não tome o comprimido que você esqueceu e retorne ao seu esquema de tratamento. Não tome a dose dobrada (os dois comprimidos de uma única vez). Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Interrupção do tratamento: Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

algumas reações adversas podem ocorrer com o uso de FEMARA. Essas reações são, em sua maioria, de intensidade leve a moderada e geralmente desaparecem após alguns dias ou algumas semanas de tratamento. Algumas das reações adversas, como ondas de calor, perda de cabelo ou sangramento vaginal ocorrem devido à falta de estrógeno em seu corpo. Algumas reações adversas são muito comuns (afetando mais de 10 em cada 100 pacientes): - ondas de calor - dor nos ossos e juntas Se qualquer uma destas reações adversas lhe afetarem gravemente, avise seu médico. Algumas reações adversas são comuns (afetando 1 a 10 em cada 100 pacientes). Se as seguintes reações adversas lhe afetarem gravemente, avise seu médico: - problemas gastrintestinais, como enjôos, vômitos, indigestão, constipação, diarréia - cansaço - aumento ou perda de apetite - dor de cabeça - mal estar geral - aumento de peso - tontura - perda de cabelo - aumento da transpiração - alergias da pele - dores musculares - tristeza (depressão) - alto nível de colesterol no sangue (hipercolesterolemia) - diminuição ou desgaste dos ossos (osteoporose), levando a fraturas ósseas em alguns casos Outros efeitos adversos pouco comuns (afetam 1 a 10 em cada 1.000 pacientes): - perturbação nervosa como ansiedade, nervosismo, irritabilidade, sonolência, problemas de memória, insônia - distúrbio da sensibilidade física (distesia) - irritação dos olhos - palpitações, aumento rápido da frequência cardíaca, aumento da pressão sanguínea (hipertensão) - ressecamento da pele, coceira, rash (erupção cutânea) (urticária) - distúrbio vaginal como sangramento, secreção ou ressecamento - dores abdominais - rigidez nas juntas (artrite) - dores no peito - febre - sede, distúrbios do sabor, boca seca - ressecamento das membranas mucosas - diminuição do peso - infecção do trato urinário, aumento da frequência urinária - tosse - resultados anormais do teste da função do fígado (alterações no exame de sangue) Algumas reações adversas podem ser graves, mas são muito raras (menos que 1 em cada 10.000 pacientes), raras ou incomuns (afetando 1 a 100 a cada 10.000 pacientes). Avise seu médico imediatamente, se alguma das seguintes reações adversas ocorrerem: - aperto ou sensação de peso no peito ou dor irradiada para os braços ou pernas (pés) (sinais de problema no coração como ataque cardíaco) - fraqueza ou dormência nos membros ou na face, dificuldade de falar (sinais de derrame) - inchaço e vermelhidão das veias as quais são extremamente delicadas e possivelmente dolorosas ao toque (sinal de tromboflebite) - inchaço dos braços, mãos, pés, tornozelo ou outras partes do corpo (sinal de edema) - inchaço principalmente da face e da garganta (sinais de reação alérgica) - febre grave, calafrios ou úlceras na boca devido a infecções (sinal de baixo nível de leucócitos) - visão borrada (sinal de catarata) - dificuldade de respirar, dor no peito, desmaios, aumento rápido da frequência cardíaca, pele azulada (sinal de formação de um coágulo sanguíneo, por exemplo embolismo pulmonar) - pele e olhos amarelados, náusea, perda de apetite, urina com coloração escura (sinal de hepatite) - erupção cutânea (rash), pele avermelhada, formação de bolhas com líquido nos lábios, olhos ou boca, descamação da pele, febre (sinais de distúrbios na pele) Não fique alarmado com essa lista de possíveis reações adversas, não obrigatoriamente elas ocorrerão com você. Informe ao seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis. TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS. Ingestão concomitante com outras substâncias: Informe ao seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento com FEMARA. BPI 18.12.08 Modelo de Bula 3

FEMARA está contra-indicado em mulheres grávidas ou que estejam amamentando ou que apresentem hipersensibilidade ao FEMARA ou a algum dos componentes da formulação. FEMARA contém lactose (açúcar do leite), portanto se você possui intolerância à lactose, avise seu médico antes de tomar o medicamento. Seu médico deve ser avisado se você ainda está menstruando ou se sofre de doença grave dos rins ou do fígado. Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas: É recomendado cautela na condução de veículos e/ou operação de máquinas, devido à observação de cansaço, tontura ou sentir problemas visuais com o uso de FEMARA bem como incidência de sonolência, apesar de raramente reportada. NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA A SAÚDE.

Farmacodinâmica Grupo farmacoterapêutico: Inibidor não-esteroidal da aromatase (inibidor da biossíntese de estrógenos). Agente antineoplásico (código ATC L02B G04). A eliminação do efeito estimulante mediado pelo estrógeno é um pré-requisito para uma resposta do tumor, nos casos em que o crescimento do tecido tumoral depende da presença de estrógenos. Em mulheres na pós-menopausa, os estrógenos são derivados principalmente da ação da enzima aromatase que converte andrógenos adrenais, sobretudo a androstenediona e a testosterona, à estrona (E1) e estradiol (E2). A supressão da biossíntese de estrógenos nos tecidos periféricos e no próprio tecido neoplásico pode, portanto, ser conseguida pela inibição específica da enzima aromatase. O letrozol é um inibidor não-esteroidal da enzima aromatase. Ele se liga competitivamente à porção heme da sub-unidade do citocromo P450, resultando em uma redução da biossíntese de estrógenos em todos os tecidos. Em mulheres saudáveis na pós-menopausa, doses únicas de 0,1 mg; 0,5 mg e 2,5 mg de letrozol suprimem a estrona e o estradiol sérico em 75 - 78% e em 78%, respectivamente, em relação aos valores basais. A supressão máxima é atingida em 48 a 78 horas. Em pacientes na pós-menopausa com câncer de mama avançado, doses diárias de 0,1 a 5 mg reduziram a concentração plasmática de estradiol, estrona e sulfato de estrona em 75 - 95% em relação aos valores basais, em todas as pacientes tratadas. Com doses de 0,5 mg e superiores, muitos valores de estrona e sulfato de estrona estão abaixo do limite de detecção nas análises, indicando que houve uma redução maior do estrógeno com essas doses. A redução do estrógeno foi mantida durante o tratamento em todas essas pacientes. O letrozol é um inibidor altamente específico da atividade da aromatase. Não tem sido observada disfunção da esteroidogênese adrenal. Em pacientes na pós-menopausa, tratadas com FEMARA em doses diárias de 0,1 a 5 mg, não foi observada qualquer alteração clinicamente significativa nas concentrações plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11- desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona e ACTH ou na atividade da renina plasmática. O teste de estimulação de ACTH realizado após 6 e 12 semanas de tratamento com doses diárias de 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1 mg; 2,5 mg e 5 mg não indicou qualquer atenuação na produção de aldosterona ou de cortisol. Portanto, a suplementação de glicocorticóides e mineralocorticóides não é necessária. Não foi observada qualquer alteração nas concentrações plasmáticas de androgênios (androstenediona e testosterona) em mulheres saudáveis na pós-menopausa, após a administração de doses únicas de 0,1 mg; 0,5 mg e 2,5 mg de letrozol ou nas concentrações plasmáticas de androstenediona de pacientes na pós-menopausa tratadas com doses diárias de 0,1 mg a 5 mg, indicando que o bloqueio da biossíntese de estrógenos não leva ao acúmulo de precursores androgênicos. Os níveis plasmáticos de LH e FSH das pacientes não são afetados pelo letrozol nem a função tireoidiana, como avaliado pela captação de TSH, T4 e T3. Tratamento adjuvante Um estudo multicêntrico, duplo-cego randomizou mais de 8000 mulheres na pós-menopausa com câncer de mama inicial ou precoce ressecado receptor positivo, para um dos seguintes braços: A. tamoxifeno por 5 anos B. FEMARA por 5 anos C. tamoxifeno por 2 anos seguido de FEMARA por 3 anos D. FEMARA por 2 anos seguido de tamoxifeno por 3 anos Os dados na tabela 1 refletem resultados dos braços da monoterapia (braços A e B) junto com os dados limitados até 30 dias após o cruzamento nos dois braços do tratamento sequencial (braços C e D). A análise da monoterapia vs sequência de tratamentos endócrinos será conduzida quando o número necessário de eventos for atingido. Os pacientes foram acompanhados por uma mediana de 26 meses, 76% dos pacientes por mais do que 2 anos, e 16% (1252 pacientes) por 5 anos ou mais. O objetivo principal do estudo foi sobrevida livre de doença (SLD) que foi avaliada com o tempo desde a randomização até o primeiro evento de recorrência (metástase) regional ou à distância, da doença primária, desenvolvimento de câncer de mama invasivo contra-lateral, surgimento de um segundo tumor primário não de mama ou óbito por qualquer causa. FEMARA reduziu o risco de recorrência em 19% comparado com tamoxifeno (razão de risco 0,81; P = 0,003). As taxas de SLD por 5 anos foram 84% para FEMARA e 81,4% para tamoxifeno. A melhoria na SLD com FEMARA é vista precocemente nos primeiros 12 meses e se mantém além de 5 anos. FEMARA também reduziu significativamente o risco de recorrência comparado com tamoxifeno quer com administração de quimioterapia adjuvante prévia (razão de risco 0,72; P = 0,018) ou não (razão de risco 0,84; P = 0,044). Para o objetivo secundário de sobrevida global um total de 358 óbitos foram reportados (166 de FEMARA e 192 de tamoxifeno). Não houve diferença significativa entre os tratamentos na sobrevida global (razão de risco 0,86; P = 0,15). Sobrevida livre de doença à distância (metástases distantes), um substituto para sobrevida global, diferiu significativamente no total (razão de risco 0,73; P = 0,001) e em estratificações subséries pré-específicas. FEMARA reduziu significativamente o risco de falência sistêmica em 17% comparado com tamoxifeno (razão de risco 0,83; P = 0,02), e reduziu o risco de câncer de mama contra-lateral invasivo em quase 40%, mas devido ao pequeno número de eventos, este resultado não foi estatisticamente significante. Pacientes recebendo FEMARA, comparados ao tamoxifeno, tiveram menor ocorrência de segundas neoplasias (1,9% vs 2,4%). A incidência de câncer endometrial foi particularmente mais baixa com FEMARA comparado ao tamoxifeno (0,2% vs 0,4%). Gravidez FEMARA está contra-indicado durante a gravidez (enquadra-se na categoria X de risco na gravidez) (Veja “Contra-indicações” e “Dados de segurança pré-clínicos”). Mulheres com potencial de engravidar O médico precisa discutir com a paciente sobre a necessidade do uso de um método de contracepção para mulheres que tenham potencial de engravidar, incluindo mulheres que estejam no período pré-menopausa ou que recentemente estejam no período pósmenopausa ainda não completamente estabelecido. Lactação FEMARA está contra-indicado durante a lactação (Veja “Contra-indicações”). Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas É recomendado cautela na condução de veículos e/ou operação de máquinas, devido à observação de cansaço e tontura com o uso de FEMARA bem como incidência de sonolência, apesar de raramente reportada. Interações medicamentosas Os estudos clínicos de interação com cimetidina e varfarina indicam que a co-administração de FEMARA com esses fármacos não resultou em interações clinicamente significativas. Uma revisão dos dados de ensaios clínicos não indicou nenhuma evidência de outra interação clinicamente relevante com outras drogas comumente prescritas. Não existe experiência clínica, até o momento, sobre o uso de FEMARA em combinação com outros agentes antineoplásicos. Letrozol inibe, in vitro, a isoenzima 2A6 do citocromo P450 e moderadamente a 2C19. CYP2A6 não tem um papel importante no metabolismo da droga. Em experimentos in vitro letrozol não foi capaz de inibir substancialmente o metabolismo do diazepam (um substrato do CYP2C19) em concentrações aproximadamente 100 vezes maiores do que aquelas observadas no plasma no steady-state (estado de equilíbrio). Deste modo, é improvável que ocorram interações clinicamente relevantes com CYP2C19. Entretanto, deve-se ter cautela quando FEMARA for usado em administração concomitante com drogas cuja eliminação é dependente principalmente destas isoenzimas e cujo indíce terapêutico é estreito. Reações adversas FEMARA foi bem tolerado de forma geral em todos os estudos, tanto em primeira linha como em segunda linha no tratamento do câncer de mama avançado, bem como no tratamento adjuvante de câncer de mama inicial e no tratamento adjuvante estendido em mulheres que receberam terapia prévia padrão com tamoxifeno. Aproximadamente um terço das pacientes tratadas com FEMARA apresentaram reações adversas durante o tratamento de neoadjuvância, adjuvância e adjuvância estendida, sendo que o relato dos eventos foi em torno de 70-75% em ambos os braços do estudo de adjuvância (FEMARA x tamoxifeno), e em cerca de 40% das mulheres no estudo de adjuvância estendida (FEMARA x placebo). As reações adversas relatadas são principalmente de natureza leve a moderada, sendo a maioria associada à deprivação de estrógeno. Os relatos de reações adversas mais freqüentes nos estudos clínicos foram: ondas de calor, artralgia, náuseas e fadiga. Muitas das reações adversas podem ser atribuídas às consequências farmacológicas normais da deprivação de estrógeno (por ex. Ondas de calor, alopecia e sangramento vaginal). As reações adversas listadas na tabela 10, foram reportadas a partir de estudos clínicos e de experiências pós-comercialização com FEMARA. Tabela 10 BPI 18.12.08 Modelo de Bula 14 As reações adversas estão dispostas por ordem de incidência, onde as mais freqüentes aparecem primeiro usando a seguinte convenção: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100, < 1/10); incomum (≥ 1/1000, < 1/100); rara (≥ 1/10000, < 1/1000); muito rara (< 1/10000), incluindo relatos isolados. Posologia Adultas e pacientes idosas: A dose recomendada de FEMARA é de 2,5 mg uma vez ao dia. No grupo adjuvante e no grupo adjuvante estendido, o tratamento com FEMARA deve continuar por 5 anos ou até recorrência do tumor, ou o que ocorrer primeiro. Em pacientes com doença metastática, o tratamento com FEMARA deve continuar até que a progressão do tumor seja evidente. Nenhum ajuste de dose é necessário para tratamento de pacientes idosas. Crianças: O uso de FEMARA em crianças não é aplicável. Pacientes com insuficiência hepática ou renal: Nenhum ajuste na dosagem é necessário para pacientes com insuficiência hepática ou renal (clearance (depuração) de creatinina ≥ 10 mL/min). Entretanto, pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh score C) devem ser mantidos sob cuidadosa supervisão (veja “Farmacocinética”).