ABRAXANE 100MG FR/AMP.

Laboratório:

CELGENE

SKU:

000826

Registro Ministério da Saúde:

196140001

Princípio Ativo:

PACLITAXEL

Conservação:

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

ABRAXANE 100MG FR/AMP.

Pó liofilizado para suspensão injetável. Cada embalagem contém 1 frasco-ampola com 100 mg de paclitaxel ligado à albumina. USO INTRAVENOSO USO ADULTO

Cada frasco-ampola contém 100 mg de paclitaxel e aproximadamente 900 mg de albumina humana. Excipiente: albumina humana.

1.1 Adenocarcinoma de pâncreas Abraxane [paclitaxel (ligado à albumina)], em combinação com gencitabina, é indicado para o tratamento em primeira linha de pacientes com adenocarcinoma de pâncreas metastático.

2.1 Adenocarcinoma de pâncreas Estudo randomizado, comparativo Um estudo multicêntrico, multinacional, randomizado, aberto foi conduzido em 861 pacientes para comparar Abraxane/gencitabina versus monoterapia de gencitabina como tratamento de primeira linha em pacientes com adenocarcinoma de pâncreas metastático. Abraxane foi administrado aos pacientes (N = 431) em infusão intravenosa durante 30-40 minutos em uma dose de 125 mg/m2 seguido por gencitabina em infusão intravenosa durante 30-40 minutos em uma dose de 1000 mg/m2 administrada nos Dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias. No grupo de tratamento comparador, monoterapia de gencitabina foi administrada aos pacientes (N = 430) na dose de 1000 mg/m2 administrado semanalmente durante 7 semanas seguido por um período de descanso de 1 semana no Ciclo 1 e, posteriormente, no Ciclo 2 foi administrado nos Dias 1, 8 e 15 em um ciclo de 28 dias (compatível com a dose e regime recomendados em bula). O tratamento foi administrado até a progressão da doença ou desenvolvimento de uma toxicidade inaceitável. As características demográficas dos pacientes da população com intenção de tratamento são mostradas na Tabela 1: Resumo das características dos pacientes no estudo clínico randomizado de adenocarcinoma de pâncreas (população com intenção de tratamento). As características demográficas e da doença estavam bem equilibradas entre os dois grupos de tratamento.

3.1 Propriedades farmacodinâmicas 3.1.1 Mecanismo de ação Grupo farmacoterapêutico: agente antineoplásico (código ATC L01 CD01). Paclitaxel é um agente antimicrotúbulo que promove a montagem dos microtúbulos a partir dos dímeros de tubulina e estabiliza os microtúbulos ao prevenir a despolimerização. Esta estabilidade resulta na inibição da reorganização dinâmica normal da rede de microtúbulos que é essencial para a intérfase vital e funções celulares mitóticas. O paclitaxel induz arranjos anormais ou “feixes” de microtúbulos ao longo do ciclo celular e múltiplos ásteres de microtúbulos durante a mitose. Nos modelos pré-clínicos, Abraxane resultou em concentrações intra-tumorais maiores de paclitaxel em comparação ao paclitaxel em solução. Abraxane contém nanopartículas de paclitaxel ligadas à albumina sérica humana, onde o paclitaxel está presente em um estado não cristalino e amorfo. A albumina é conhecida por mediar a transcitose endotelial dos constituintes plasmáticos e estudos in vitro demonstraram que Abraxane aumentou o transporte de paclitaxel entre as células endoteliais em comparação com a injeção de paclitaxel. Uma hipótese é que a distribuição intra-tumoral aumentada de paclitaxel com Abraxane é devido a um aumento no transporte transendotelial que é mediado pelo receptor de albumina gp-60, e que há um aumento no acúmulo de paclitaxel na área do tumor devido à proteína de ligação à albumina SPARC (proteína ácida secretada rica em cisteína). 3.2 Propriedades farmacocinéticas 3.2.1 Absorção Após administração intravenosa de Abraxane, as concentrações plasmáticas de paclitaxel diminuíram em uma maneira bifásica, o declínio rápido inicial representando a distribuição ao compartimento periférico e a segunda fase mais lenta representando a eliminação da droga. A exposição à droga [área sob a curva (AUC – area under curve)] foi proporcional à dose acima de 80 a 300 mg/m2 e a farmacocinética de paclitaxel para Abraxane foi independente da duração da administração intravenosa. 3.2.2 Distribuição Após a administração de Abraxane aos pacientes com tumores sólidos, paclitaxel é distribuído de maneira uniforme nas células sanguíneas e plasma e é altamente ligado às proteínas plasmáticas (94%). Em um estudo de comparação intra-pacientes, a fração de paclitaxel não ligado no plasma foi significativamente maior com Abraxane (6,2%) do que com paclitaxel à base de solvente (2,3%). Isto contribui com a exposição significativamente maior ao paclitaxel não ligado com Abraxane em comparação com paclitaxel à base de solvente, quando a exposição total é comparável. Estudos in vitro de ligação às proteínas séricas humanas, usando paclitaxel em concentrações que variam de 0,1 a 50 μg/mL, indicam que a presença de cimetidina, ranitidina, dexametasona ou difenidramina não afetaram a ligação de paclitaxel à proteína. Com base na análise farmacocinética da população, o volume total de distribuição é aproximadamente 1741 L; o grande volume de distribuição indica distribuição extravascular extensiva e/ou ligação tecidual de paclitaxel. 3.2.3 Metabolismo Estudos in vitro com microssomos hepáticos humanos e cortes de tecido mostraram que paclitaxel foi metabolizado principalmente a 6α-hidroxipaclitaxel pelo CYP2C8; e a dois metabólitos menores, 3’-phidroxipaclitaxel e 6α, 3’-p-dihidroxipaclitaxel, por CYP3A4. In vitro, o metabolismo de paclitaxel a 6αhidroxipaclitaxel foi inibido pelo número de agentes (cetoconazol, clopidogrel, verapamil, diazepam, quinidina, dexametasona, ciclosporina, teniposídeo, etoposídeo e vincristina), mas as concentrações usadas excederam aquelas encontradas in vivo após doses terapêuticas normais. Testosterona, 17α-etinil estradiol, ácido retinoico e quercetina, um inibidor específico de CYP2C8, também inibiram a formação de 6α-hidroxipaclitaxel in vitro. A farmacocinética de paclitaxel também pode ser alterada in vivo como um resultado de interações com compostos que são substratos, indutores ou inibidores de CYP2C8 e/ou CYP3A4 (vide item “6 – INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”). Na faixa de dose clínica de 80 a 300 mg/m2 , a depuração média total de paclitaxel varia de 13 a 30 L/h/m2 e a meia-vida terminal média varia de 13 a 27 horas. 3.2.4 Excreção Após uma infusão de 30 minutos de doses de 260 mg/m2 de Abraxane, os valores médios para a recuperação urinária cumulativa da droga não metabolizada (4%) indicaram depuração não renal extensiva. Menos de 1% da dose total administrada foi excretada na urina como os metabólitos 6α-hidroxipaclitaxel e 3’-p-hidroxipaclitaxel. Excreção fecal foi aproximadamente 20% da dose total administrada. 3.2.5 Farmacocinética em crianças Nenhum dado está disponível. 3.2.6 Farmacocinética em idosos A análise farmacocinética da população para Abraxane incluiu pacientes com idades que variaram de 24 a 85 anos de idade e mostra que a idade não influencia significativamente a taxa de eliminação máxima e exposição sistêmica (AUC e Cmáx) de paclitaxel. 3.2.7 Farmacocinética no comprometimento renal A análise farmacocinética da população incluiu pacientes com função renal normal (n = 65) e comprometimento renal leve (n = 61), moderado (n = 23) ou grave (n = 1) (de acordo com os critérios de orientação preliminares do FDA de 2010). Comprometimento renal leve a moderado (depuração de creatinina ≥ 30 a < 90 mL/min) não apresenta efeito clinicamente importante na taxa de eliminação máxima e exposição sistêmica (AUC e Cmáx) de paclitaxel. Dados farmacocinéticos são insuficientes para pacientes com comprometimento renal grave e não estão disponíveis para pacientes com nefropatia em estágio terminal. 3.2.8 Farmacocinética no comprometimento hepático O efeito do comprometimento hepático na farmacocinética da população de Abraxane foi estudado em pacientes com tumores sólidos avançados. Esta análise incluiu pacientes com função hepática normal (n = 130), e comprometimento hepático pré-existente leve (n = 8), moderado (n = 7) ou grave (n = 5) (de acordo com os critérios do Grupo de Trabalho de Disfunção Orgânica do NCI – National Cancer Institute). Os resultados mostram que o comprometimento hepático leve [bilirrubina total > 1 a ≤ 1,5 x limite superior da normalidade (LSN)] não apresenta efeito clinicamente importante na farmacocinética de paclitaxel. Os pacientes com comprometimento hepático moderado (bilirrubina total > 1,5 a ≤ 3 x LSN) ou grave (bilirrubina total > 3 a ≤ 5 x LSN) apresentam uma diminuição de 22% a 26% na taxa de eliminação máxima de paclitaxel e aproximadamente 20% de aumento na AUC média de paclitaxel em comparação com pacientes com função hepática normal. Comprometimento hepático não possui efeito na Cmáx média de paclitaxel. Eliminação de paclitaxel mostra uma correlação inversa com a bilirrubina total e uma correlação positiva com albumina sérica. Modelagem farmacocinética/farmacodinâmica indica que não há correlação entre função hepática (conforme indicado pela albumina basal ou nível de bilirrubina total) e neutropenia após ajuste de exposição de Abraxane. Dados farmacocinéticos não estão disponíveis para pacientes com bilirrubina total > 5 x LSN ou pacientes com adenocarcinoma de pâncreas metastático (vide item “8.6 – Uso em pacientes com função hepática comprometida” para recomendações de dose). 3.2.9 Outros fatores intrínsecos Análises farmacocinéticas da população para Abraxane mostram que o peso corporal (40 a 143 kg), área de superfície corporal (1,3 a 2,4 m2 ), gênero, raça (asiática versus branca) e tipo de tumores sólidos não apresentam um efeito clinicamente significativo na taxa de eliminação máxima e exposição sistêmica (AUC e Cmáx) de paclitaxel.

Abraxane não deve ser usado em pacientes que apresentam contagens de neutrófilos basais de < 1.500 células/mm3 . Abraxane é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao paclitaxel ou à albumina humana. Abraxane é contraindicado durante a lactação.

NÃO SUBSTITUA ABRAXANE POR OU COM OUTRAS FORMULAÇÕES DE PACLITAXEL. Abraxane é uma formulação de paclitaxel que pode ter propriedades funcionais substancialmente diferentes em comparação com aquelas de formulações de paclitaxel em solução. Supressão da medula óssea (principalmente neutropenia) é dose-dependente e uma toxicidade dose limitante. Monitoramento frequente do hemograma deve ser instituído durante o tratamento com Abraxane. Os pacientes não devem ser tratados novamente com ciclos subsequentes de Abraxane até que os neutrófilos retornem para um nível > 1.500 células/mm3 e as plaquetas retornem para um nível > 100.000 células/mm3 . Neuropatia periférica ocorre frequentemente com o uso de Abraxane. A ocorrência de neuropatia periférica de Grau 1 ou 2 geralmente não requer modificação de dose. Para uso de Abraxane em combinação com gencitabina, se neuropatia periférica de Grau 3 ou superior for desenvolvida, suspender Abraxane; continuar o tratamento com gencitabina na mesma dose. Retomar Abraxane em dose reduzida quando a neuropatia periférica melhorar para Grau 0 ou 1 (vide item “8.2.1 – Adenocarcinoma de pâncreas”). Pacientes com comprometimento hepático podem estar sob risco elevado de toxicidade, principalmente de mielossupressão; tais pacientes devem ser monitorados rigorosamente quanto ao desenvolvimento de mielossupressão grave. Abraxane não é recomendado para pacientes que apresentam bilirrubina total > 5 x LSN ou AST > 10 x LSN. Além disso, Abraxane não é recomendado para pacientes com adenocarcinoma de pâncreas metastático que apresentam comprometimento hepático moderado a grave (bilirrubina total > 1,5 x LSN e AST ≤ 10 x LSN) (vide item “8.6 – Uso em pacientes com função hepática comprometida”). Foram relatadas ocorrências raras de reações graves de hipersensibilidade, incluindo eventos muito raros de reações anafiláticas com resultado fatal. Pacientes que apresentam uma reação de hipersensibilidade grave ao Abraxane não devem ser re-expostos ao medicamento. 5.1 Advertências e precauções especiais específicas para Abraxane em combinação com gencitabina Sepse foi relatada em uma taxa de 5% dos pacientes com ou sem neutropenia que receberam Abraxane em combinação com gencitabina. Complicações devido ao câncer pancreático de base, especialmente obstrução biliar ou presença de stent biliar, foram identificadas como fatores contribuintes significativos. Se um paciente tornarse febril (independente da contagem de neutrófilos), iniciar tratamento com antibióticos de amplo espectro. Para neutropenia febril, suspender Abraxane e gencitabina até que a febre seja resolvida e contagem absoluta de neutrófilos (ANC - absolut neutrophil count) ≥ 1.500 células/mm3 . Em seguida retomar o tratamento em níveis de dose reduzidos (vide item “8.2.1 – Adenocarcinoma de pâncreas”). Pneumonite foi relatada em uma taxa de 4% com o uso de Abraxane em combinação com gencitabina. Monitorar os pacientes rigorosamente para sinais e sintomas de pneumonite. Após descartar a etiologia infecciosa e após fazer um diagnóstico de pneumonite, descontinuar permanentemente o tratamento com Abraxane e gencitabina e iniciar imediatamente o tratamento adequado e medidas de suporte. Avaliar cuidadosamente os pacientes com 75 anos ou mais quanto a capacidade de tolerar Abraxane em combinação com gencitabina. Ter atenção especial com o status de desempenho, comorbidades e risco elevado de infecções. 5.2 Gravidez, lactação e fertilidade Categoria D: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. 5.2.1 Uso na gravidez Não há estudos adequados e bem controlados em gestantes usando Abraxane. Mulheres com potencial de engravidar devem realizar um teste de gravidez antes de iniciar o tratamento com Abraxane. Se este medicamento for usado durante a gravidez, ou se a paciente engravidar enquanto estiver recebendo este medicamento, a mesma deve ser informada do risco potencial ao feto. Mulheres férteis devem ser aconselhadas a evitar a gravidez enquanto estiverem recebendo tratamento com Abraxane. Suspeita-se que Abraxane causa defeitos congênitos sérios quando administrado durante a gravidez. Como outros citostáticos genotóxicos, Abraxane pode ter efeitos genotóxicos. Pacientes do sexo masculino tratados com Abraxane são aconselhados a usarem um método de contracepção efetivo e evitar engravidar sua parceira durante e até seis meses após o tratamento. 5.2.2 Uso na lactação Paclitaxel e/ou seus metabólitos foram excretados no leite de ratas prenhes. Devido ao potencial para reações adversas sérias em lactentes, a lactação deve ser descontinuada durante o tratamento com Abraxane. 5.2.3 Fertilidade Abraxane induziu infertilidade em ratos machos. Com base nos achados em animais, o paclitaxel pode comprometer a fertilidade em fêmeas. 5.3 Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Eventos adversos podem afetar a capacidade de dirigir e operar máquinas.

6.1 Interações medicamentosas O metabolismo de paclitaxel é catalisado, em parte, pelas isoenzimas CYP2C8 e CYP3A4 do citocromo P450 (vide item “3.2 – Propriedades farmacocinéticas”). Portanto, deve-se ter cautela ao administrar Abraxane concomitantemente com medicamentos conhecidos por inibir (por exemplo, cetoconazol, eritromicina, fluoxetina, antifúngico imidazol, genfibrozila, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir e nelfinavir) ou induzir (por exemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, efavirenz, nevirapina) tanto a CYP2C8 ou CYP3A4. Paclitaxel e gencitabina não compartilham uma via metabólica comum. A depuração do paclitaxel é principalmente determinada pelo metabolismo mediado pela 2C8 e 3A4 do citocromo P450 seguida pela excreção biliar, enquanto gencitabina é inativada pela citidina deaminase seguido pela excreção urinária. As interações farmacocinéticas entre Abraxane e gencitabina não foram avaliadas em humanos. 6.2 Interações do medicamento/teste laboratorial Nenhuma conhecida. 6.3 Outras formas de interação Nenhuma conhecida.

Abraxane deve ser conservado em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30⁰C). Manter o frasco-ampola dentro de sua embalagem original para protegê-lo da luz. O congelamento e a refrigeração não afetam negativamente a estabilidade do produto. Abraxane® possui prazo de validade de 36 meses a partir da sua data de fabricação. Estabilidade da suspensão reconstituída no frasco-ampola Abraxane® reconstituído deve ser usado imediatamente, mas pode ser armazenado por até 24 horas a 25ºC, se necessário. Se não usado imediatamente, cada frasco-ampola da suspensão reconstituída deve ser recolocado na embalagem original para protegê-lo da luz. Descartar qualquer porção não utilizada. Estabilidade da suspensão reconstituída na bolsa de infusão A suspensão para infusão preparada em uma bolsa de infusão, conforme recomendado, deve ser usada imediatamente, mas pode ser armazenada por até 12 horas a 25ºC e em condições de luminosidade. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Abraxane® apresenta-se sob a forma de pó liofilizado branco a amarelo e a suspensão reconstituída deve ser leitosa e homogênea sem partículas visíveis. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Abraxane® deve ser administrado sob a supervisão de um médico experiente no uso de agentes quimioterápicos para o tratamento do câncer. 8.1 Instruções especiais para uso e manipulação A suspensão reconstituída de Abraxane® deve ser leitosa e homogênea sem partículas visíveis. Se partículas ou sedimentação são visíveis, o frasco-ampola deve ser invertido suavemente novamente para garantir a ressuspensão completa antes do uso. Abraxane® é medicamento anticâncer citotóxico e, como com outros compostos de paclitaxel potencialmente tóxicos, deve-se ter cautela ao manipular Abraxane®. É recomendado o uso de luvas. Se Abraxane® (pó liofilizado ou suspensão reconstituída) entrar em contato com a pele, lave-a imediatamente e abundantemente com sabão e água. Após a exposição tópica ao Abraxane®, eventos podem incluir formigamento, ardor e vermelhidão. Se Abraxane® entrar em contato com membranas mucosas, essas devem ser lavadas abundantemente com água. Dada a possibilidade de extravasamento, é aconselhável monitorar rigorosamente o local de infusão para possível infiltração durante a administração do medicamento. Limitar a infusão de Abraxane® em 30 minutos, conforme orientado, reduz a probabilidade de reações relacionadas à infusão. 8.1.1 Reconstituição do produto e administração Abraxane® é fornecido como um pó estéril liofilizado para reconstituição antes do uso. Cada mL da formulação reconstituída contém 5 mg/mL de paclitaxel. Usando uma seringa estéril, injetar lentamente 20 mL da solução de 9 mg/mL de cloreto de sódio para injeção em um frasco-ampola de Abraxane®. Direcionar o fluxo da solução na superfície interna do frasco-ampola e levar pelo menos 1 minuto para a introdução. Não injetar a solução diretamente no liofilizado, já que isto resultaria em formação de espuma. Assim que a adição estiver completa, deixar o frasco-ampola em repouso por no mínimo 5 minutos para garantir o umedecimento adequado da parte sólida. Em seguida, misturar e/ou inverter suavemente e lentamente o frascoampola por pelo menos 2 minutos até a completa dissolução de qualquer liofilizado. Evitar a formação de espuma. Calcular o volume de administração total exato de 5 mg/mL de suspensão exigido para o paciente e retirar lentamente o volume da suspensão reconstituída de Abraxane® do frasco-ampola em uma seringa. Injetar a quantidade adequada de Abraxane® reconstituído em uma bolsa de infusão vazia e estéril [recipientes de cloreto de polivinilo plastificado (PVC) e bolsas de infusão PVC ou do tipo não PVC]. O uso de recipientes de solução livre de DEHP [di(2-etilhexil) ftalato] especializados ou conjuntos de administração não são necessários para preparar ou administrar infusões de Abraxane®. O uso de dispositivos médicos que contêm óleo de silicone como um lubrificante (ou seja, seringas e bolsas de infusão) para reconstituir e administrar Abraxane® pode resultar na formação de filamentos proteicos. Inspecionar visualmente a suspensão reconstituída de Abraxane® na bolsa de infusão antes da administração. Se forem observados filamentos, administrar a suspensão reconstituída de Abraxane® em um filtro de 15 μm. Não usar um filtro com um tamanho de poro menor do que 15 μm. Medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente para material particulado e descoloração antes da administração sempre que a solução e recipiente permitirem. 8.1.2 Incompatibilidades Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos. 8.2 Adultos 8.2.1 Adenocarcinoma de pâncreas A dose recomendada de Abraxane® é 125 mg/m2 , administrada como uma infusão intravenosa durante 30-40 minutos nos Dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias. A dose recomendada de gencitabina é 1000 mg/m2 , administrada como uma infusão intravenosa durante 30-40 minutos iniciando imediatamente após a conclusão da administração de Abraxane® nos Dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias. Ajustes de dose durante o tratamento de adenocarcinoma de pâncreas Reduções do nível de dose para pacientes com adenocarcinoma de pâncreas são fornecidas na Tabela 4: Reduções do nível de dose para pacientes com adenocarcinoma de pâncreas. Recomendação e modificações de dose para neutropenia e trombocitopenia no início de um ciclo ou dentro de um ciclo para pacientes com adenocarcinoma de pâncreas são fornecidas na Tabela 5: Recomendação e modificações de dose para neutropenia e/ou trombocitopenia no início de um ciclo ou dentro de um ciclo para pacientes com adenocarcinoma de pâncreas. Modificações de dose para outras reações adversas ao medicamento em pacientes com adenocarcinoma de pâncreas são fornecidas na Tabela 6: Modificações de dose para outras reações adversas ao medicamento em pacientes com adenocarcinoma de pâncreas. 8.3 Pacientes pediátricos A segurança e eficácia de Abraxane® em crianças (menores de 18 anos) não foram estabelecidas. Portanto, Abraxane® não é recomendada para uso pediátrico. 8.4 Idosos Nenhuma recomendação adicional de dose, exceto aquelas recomendadas para todos os pacientes, é necessária para pacientes com 65 anos ou mais (vide item “8.2.1 – Adenocarcinoma de pâncreas”). 8.5 Uso em pacientes com função renal comprometida Ajuste da dose inicial de Abraxane® não é exigido para pacientes com comprometimento renal leve a moderado (depuração de creatinina estimada ≥ 30 a < 90 mL/min). Há dados insuficientes para permitir recomendações de dose em pacientes com comprometimento renal grave ou nefropatia em estágio terminal (depuração de creatinina estimada < 30 mL/min) (vide item “3.2.7 – Farmacocinética no comprometimento renal”). 8.6 Uso em pacientes com função hepática comprometida Para pacientes com comprometimento hepático leve (bilirrubina total > 1 a ≤ 1,5 x LSN e aspartato aminotransferase ≤ 10 x LSN), nenhum ajuste de dose é exigido. Tratar com as mesmas doses indicadas para pacientes com função hepática normal. Há dados insuficientes para permitir recomendações de dose para pacientes com adenocarcinoma de pâncreas metastático que apresentam comprometimento hepático grave. Para pacientes com bilirrubina total > 5 x LSN ou aspartato aminotransferase > 10 x LSN, há dados insuficientes para permitir recomendações de dose (vide itens “5 – ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES” e “3.2.8 – Farmacocinética no comprometimento hepático”).

As estimativas de frequência para reações adversas são definidas como: Muito comum (≥ 1/10); Comum (≥ 1/100 a < 1/10); Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100); Rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); Muito rara (< 1/10.000) e Desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis – relatos espontâneos). 9.1 Dados de estudos clínicos 9.1.1 Adenocarcinoma de pâncreas Reações adversas foram avaliadas em 421 pacientes tratados com Abraxane® e gencitabina e 402 pacientes tratados com monoterapia de gencitabina que receberam tratamento sistêmico de primeira linha para adenocarcinoma de pâncreas metastático em um estudo clínico multicêntrico, multinacional, randomizado, controlado e aberto. A Tabela 7: Anormalidades hematológicas detectadas pelo laboratório no estudo clínico de adenocarcinoma de pâncreas fornece a frequência e gravidade das anormalidades hematológicas detectadas pelo laboratório para o grupo de Abraxane®/gencitabina e grupo de gencitabina.