XALKORI 200MG C/ 60 CÁPSULAS

Laboratório:

PFIZER

SKU:

000323

Registro Ministério da Saúde:

1021602410035

Princípio Ativo:

CRIZOTINIBE

Conservação:

Deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).

XALKORI 200MG C/ 60 CÁPSULAS

Xalkori® 200 mg ou 250 mg em embalagens contendo 60 cápsulas. VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO ORAL USO ADULTO

Cada cápsula de Xalkori® 200 mg ou 250 mg contém o equivalente a 200 mg ou 250 mg de crizotinibe, respectivamente. Excipientes: dióxido de silício coloidal, celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico anidro, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, cápsula de gelatina dura (gelatina, dióxido de titânio e óxido férrico vermelho) e tinta de impressão preta (goma laca, propilenoglicol, solução concentrada de amônia, hidróxido de potássio e óxido férrico preto).

Xalkori® (crizotinibe) é indicado para o tratamento de câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) avançado que seja positivo para quinase de linfoma anaplásico (ALK).

População pediátrica A segurança e a eficácia do crizotinibe em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Diminuição da formação óssea no crescimento de ossos grandes foi observada em ratos imaturos com 150 mg/kg/dia, seguindo uma dosagem diária por 28 dias (aproximadamente 3 vezes a exposição clínica humana baseada em AUC). Outras toxicidades em potencial com relação à pacientes pediátricos não foram avaliadas em animais jovens. Estudos clínicos CPNPC avançado positivo para ALK não tratado previamente - Estudo 1014 randomizado de Fase 3 O uso de crizotinibe como agente único para o tratamento de primeira linha de CPNPC avançado positivo para ALK, em pacientes com ou sem metástases cerebrais, foi investigado em um estudo multicêntrico, multinacional, aberto e randomizado de Fase 3, o Estudo 1014. O objetivo primário deste estudo foi demonstrar que crizotinibe é superior ao tratamento quimioterápico padrão de primeira linha baseado em platina (pemetrexede-cisplatina ou pemetrexede-carboplatina) no prolongamento da Sobrevida Livre de Progressão (SLP), avaliada por revisão radiológica independente (RRI) em pacientes com CPNPC avançado positivo para ALK que não receberam tratamento sistêmico prévio para a doença avançada. Os objetivos secundários foram comparar as medidas da eficácia clínica, incluindo a Taxa de Resposta Objetiva (TRO) avaliada por RRI, Duração da Resposta (DR), Sobrevida Global (SG), Tempo para a Progressão Intracraniana (TPP-IC) avaliada por RRI e Resultados Relatados pelo Paciente (RRP). A análise populacional completa do Estudo 1014 incluiu 343 pacientes com CPNPC avançado positivo para ALK identificado pela Hibridização in situ por fluorescência (FISH) antes da randomização. Cento e setenta e dois (172) pacientes foram randomizados para o braço crizotinibe (171 pacientes receberam 250 mg de crizotinibe por via oral duas vezes ao dia) e 171 pacientes foram randomizados para o braço quimioterapia (169 pacientes receberam quimioterapia; 91 pacientes foram tratados com pemetrexede/cisplatina e 78 pacientes foram tratados com pemetrexede/carboplatina). A quimioterapia consistiu em pemetrexede 500 mg/m2 em combinação com cisplatina 75 mg/m2 ou carboplatina na dose calculada, para produzir uma AUC de 5 ou 6 mg min/mL. A quimioterapia foi administrada por infusão intravenosa a cada 3 semanas por até 6 ciclos. A duração mediana de tratamento do estudo foi de 47 semanas no braço crizotinibe e 18 semanas no braço quimioterapia. Os pacientes poderiam continuar o tratamento com crizotinibe além do tempo de progressão de doença definida por Critério de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) , conforme avaliado por RRI, a critério do investigador, caso o paciente ainda estivesse experimentando benefício clínico. Os pacientes no braço quimioterapia que completaram os 6 ciclos deveriam continuar no estudo sem tratamento adicional, mas fazer avaliações contínuas dos tumores até a progressão da doença definida por RECIST, conforme determinado pela RRI. Os pacientes no braço quimioterapia que tiveram a progressão da doença definida por RECIST e avaliada pela RRI tiveram a opção de receber crizotinibe. Cento e vinte (70%) pacientes receberam crizotinibe após a fase de randomização (109 pacientes por meio do processo de crossover e 11 pacientes como terapia de acompanhamento). A randomização foi estratificada pelo estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)(0 - 1 vs 2), raça (asiático versus não asiático) e metástases cerebrais (presentes vs ausente). Os dados demográficos basais e as características da doença foram semelhantes entre os braços de tratamento crizotinibe e quimioterapia com relação ao gênero (feminino: 61% vs 63%; para crizotinibe vs quimioterapia, respectivamente), idade mediana (52 anos vs 54 anos), raça (caucasiano: 53% vs 50%, e asiático: 45% vs 47%); status de tabagismo (fumantes atuais: 6% vs 3%, ex-fumantes: 33% vs 32% e que nunca fumaram: 62% vs 65%), doença metastática (98% em ambos os braços de tratamento), histologia do tumor (adenocarcinoma: 92% vs

Propriedades Farmacodinâmicas O crizotinibe é uma molécula pequena, inibidor seletivo do receptor de tirosina quinase (RTK) ALK e suas variáveis oncogênicas (por exemplo, eventos de fusão ALK e mutações ALK selecionadas). O crizotinibe é também um inibidor do Receptor de Fator de Crescimento de Hepatócito (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros), e RTKs RON (Recepteur d’Origine Nantais). O crizotinibe demonstrou uma inibição dependente de concentração de atividade de quinase de ALK, ROS1 e c-Met em ensaios bioquímicos e fosforilação inibida e fenótipos dependentes de quinase modulados em ensaios baseados em célula. O crizotinibe demonstrou uma potente e seletiva atividade inibitória do crescimento e apoptose induzida em linhas de células tumorais que apresentam eventos de fusão ALK (incluindo EML4-ALK e NPM-ALK), eventos de fusão ROS1, ou exibindo amplificação de ALK ou gene locus MET. O crizotinibe demonstrou eficácia antitumor, incluindo atividade antitumoral citorredutora acentuada, em ratos portadores de xenoenxertos de tumores que expressavam proteínas de fusão ALK. A eficácia antitumoral do crizotinibe foi dependente da dose e correlacionada com a inibição farmacodinâmica da fosforilação de proteínas de fusão ALK (incluindo proteína like 4 associada ao microtúbulo equinodermico (EML4)-ALK e nucleofosmina (NPM)-ALK) em tumores in vivo. Propriedades Farmacocinéticas Absorção Após a administração oral de uma única dose em jejum, o crizotinibe é absorvido com tempo mediano para atingir concentrações de pico em 4 a 6 horas. Após 250 mg de crizotinibe duas vezes ao dia, o estado de equilíbrio foi atingido dentro de 15 dias e permaneceu estável com uma proporção de acumulação mediana de 4,8. A biodisponibilidade absoluta do crizotinibe demonstrou ser de 43% (faixa: 32% a 66%) seguindo a administração de uma única dose oral de 250 mg. Uma alimentação rica em gordura reduziu área sob a curva de concentração plasmática versus tempo desde o tempo zero até ao infinito (AUCinf) e concentração plasmática máxima observada (Cmáx) do crizotinibe em aproximadamente 14% quando fornecida uma única dose de 250 mg a voluntários saudáveis. O crizotinibe pode ser administrado com ou sem alimento (vide item 8. Posologia e Modo de Usar). Distribuição O volume médio geométrico de distribuição (Vss) do crizotinibe foi 1772 L após a administração de uma dose intravenosa de 50 mg, indicando distribuição extensiva nos tecidos a partir do plasma. A ligação do crizotinibe às proteínas do plasma humano in vitro é de 91% e independe da concentração do medicamento. Estudos in vitro sugeriram que o crizotinibe é um substrato para glicoproteína-P (GpP). A proporção de concentração plasma para sangue é de aproximadamente 1. Metabolismo Estudos in vitro demonstraram que CYP3A4/5 foram as enzimas principais envolvidas na depuração metabólica do crizotinibe. As principais vias metabólicas em seres humanos foram oxidação do anel piperidina a lactama do crizotinibe e O-desalquilação com subsequente conjugação Fase 2 dos metabólitos da O-desalquilação. Estudos in vitro nos microssomos do fígado humano demonstraram que o crizotinibe é um inibidor de CYP2B6 e CYP3A dependente de tempo. Eliminação Após doses únicas de crizotinibe, a meia-vida terminal aparente do plasma do crizotinibe foi de 42 horas nos pacientes. Seguindo a administração de uma única dose de crizotinibe radiomarcada de 250 mg em indivíduos saudáveis, 63% e 22% da dose administrada foi recuperada nas fezes e urina, respectivamente. O crizotinibe inalterado representou aproximadamente 53% e 2,3% da dose administrada nas fezes e urina, respectivamente. A depuração média aparente (CL/F) do crizotinibe foi inferior no estado de equilíbrio (60 L/h) após 250 mg duas vezes ao dia do que após uma única dose via oral de 250 mg (100 L/h), o que provavelmente foi devido a autoinibição de CYP3A pelo crizotinibe após dosagem múltipla. Interações medicamentosas Coadministração de crizotinibe e substratos CYP3A O crizotinibe foi identificado como um inibidor de CYP3A tanto in vitro como in vivo. Após 28 dias de crizotinibe 250 mg tomado duas vezes ao dia por pacientes com câncer, a AUC de midazolam oral foi de 3,7 vezes (90% IC: 2,63-5,07) em comparação àquela vista quando o midazolam foi administrado sozinho, sugerindo que o crizotinibe é um inibidor moderado de CYP3A (vide item 6. Interações Medicamentosas). Coadministração de crizotinibe e inibidores de CYP3A A coadministração de uma única dose oral de 150 mg de crizotinibe na presença de cetoconazol (200 mg duas vezes ao dia), um forte inibidor de CYP3A, resultou em aumentos na exposição sistêmica do crizotinibe, com valores de AUCinf e Cmáx de crizotinibe sendo de aproximadamente 3,2 vezes e 1,4 vezes, respectivamente, àqueles vistos quando o crizotinibe foi administrado sozinho. Entretanto, a magnitude do efeito dos inibidores de CYP3A na exposição de crizotinibe em estado de equilíbrio não foi estabelecida (vide item 6. Interações Medicamentosas). Coadministração de crizotinibe e indutores de CYP3A A coadministração de crizotinibe (250 mg duas vezes ao dia) com rifampina (600 mg uma vez ao dia), um forte indutor de CYP3A, resultou em 84% e 79% de diminuição na AUCtau e Cmáx do crizotinibe no estado de equilíbrio, respectivamente, comparado a quando o crizotinibe foi tomado sozinho (vide item 6. Interações Medicamentosas). Coadministração de crizotinibe e agentes que aumentam o pH Gástrico A solubilidade aquosa do crizotinibe é dependente do pH, com pH baixo (ácido) resultando em maior solubilidade. A administração de uma única dose de 250 mg de crizotinibe após tratamento com 40 mg de esomeprazol uma vez ao dia durante 5 dias resultou em aproximadamente 10% da diminuição da exposição total de crizotinibe (AUCinf) e nenhuma mudança na exposição em pico (Cmáx); a extensão da mudança da exposição total não foi clinicamente significativa. Portanto, o ajuste da dose inicial não é necessário quando o crizotinibe é coadministrado com agentes que aumentam o pH gástrico (como inibidores de bomba de prótons, bloqueadores de H2, ou antiácidos). Coadministração com outros substratos de CYP Estudos in vitro indicaram que é improvável a ocorrência de interações clínicas medicamento-medicamento como resultado da inibição mediada por crizotinibe do metabolismo de medicamentos que são substratos para CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6. O crizotinibe é um inibidor de CYP2B6 in vitro. Contudo, o crizotinibe pode ter potencial para aumentar as concentrações plasmáticas de medicamentos coadministrados que são predominantemente metabolizados por CYP2B6. Estudos in vitro em hepatócitos humanos indicaram que é improvável a ocorrência de interações clínicas medicamento-medicamento como resultado da indução mediada por crizotinibe do metabolismo de medicamentos que são substratos para CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A. Coadministração com substratos UGT Estudos in vitro indicaram que é improvável a ocorrência de interações clínicas medicamento-medicamento como resultado da inibição mediada por crizotinibe do metabolismo de medicamentos que são substratos para uridina difosfato glucuronosiltransferase (UGT)1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 ou UGT2B7. Coadministração com medicamentos que são substratos de transportadores O crizotinibe é um inibidor da glicoproteína-P (GpP) in vitro. Contudo, o crizotinibe pode ter o potencial para aumentar as concentrações plasmáticas de medicamentos coadministrados que são substratos de GpP. O crizotinibe é um inibidor de OCT1 e OCT2 in vitro. Portanto, o crizotinibe pode ter o potencial de aumentar as concentrações plasmáticas de medicamentos coadministrados que são substratos de OCT1 ou OCT2. In vitro, o crizotinibe não inibiu as proteínas de transporte de captação hepática em humanos polipeptídeo transportador de ânion orgânico (OATP)1B1 ou OATP1B3, ou as proteínas de transporte de captação renal transportador de ânions orgânicos (OAT)1 ou OAT3 em concentrações clinicamente relevantes. Contudo, as interações clínicas medicamento-medicamento são improváveis de ocorrer como resultado da inibição mediada por crizotinibe da captação hepática ou renal de medicamentos que são substratos para estes transportadores. Efeito em Outras Proteínas de Transporte In vitro, o crizotinibe não é um inibidor de BSEP (bomba de exportação do sal da bile) em concentrações clinicamente relevantes. Farmacocinética em Grupos Especiais de Pacientes Insuficiência Hepática: como o crizotinibe é extensivamente metabolizado no fígado, é provável que a insuficiência hepática aumente as concentrações plasmáticas de crizotinibe. Contudo, o crizotinibe não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática. Estudos clínicos que foram realizados excluíram pacientes com ALT ou AST > 2,5 x LSN ou, se devido à malignidade subjacente, > 5,0 x LSN ou com bilirrubina total > 1,5 x LSN (vide item 8. Posologia e Modo de Usar - Tabela 5. Modificação da dose de Xalkori® - Toxidades não-hematológicas e, vide item 5. Advertências e Precauções). A análise farmacocinética da população, usando os dados desses estudos, indicou que os níveis basais de bilirrubina total ou AST não tiveram um efeito clinicamente significativo na farmacocinética do crizotinibe. Insuficiência Renal: Pacientes com insuficiência renal leve (60 ≤ CLcr < 90 mL/min) e moderada (30 ≤ CLcr < 60 mL/min) foram incluídos nos Estudos 1001 e 1005 de braço único. O efeito da função renal, medida pelo clearance basal de crizotinibe (CLcr) observado em concentrações mínimas no estado equilíbrio (Ctrough, ss) foi avaliado. No Estudo 1001, as médias geométricas ajustadas de Ctrough, ss no plasma de pacientes com insuficiência renal leve (N=35) e moderada (N=8) foram mais altas 5,1% e 11%, respectivamente, do que em pacientes com funções renais normais. No Estudo 1005, as médias geométricas ajustadas Ctrough, ss de crizotinibe em grupos com insuficiência renal leve (N=191) e moderada (N=65) foram mais altas 9,1% e 15%, respectivamente, que em pacientes com funções renais normais. Além disso, a análise da farmacocinética populacional dos Estudos 1001, 1005 e 1007 indicou que o CLcr não teve um efeito clinicamente significativo na farmacocinética do crizotinibe. Devido aos pequenos aumentos na exposição de crizotinibe (5%-15%), nenhum ajuste de dose inicial é recomendado a pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Após uma dose única de 250 mg em indivíduos com insuficiência renal grave (CLcr < 30 mL/min) não necessitando de diálise peritoneal ou hemodiálise, o AUC e o Cmáx do crizotinibe aumentaram em 79% e 34%, respectivamente, em comparação com aqueles com função renal normal. Recomenda-se um ajuste da dose de crizotinibe, ao administrá-lo em pacientes com insuficiência renal grave não submetidos à diálise peritoneal ou hemodiálise (vide item 8. Posologia e Modo de Usar - Modificação da dose e item 5. Advertências e Precauções). Idade: Com base na análise da farmacocinética populacional dos Estudos 1001, 1005 e 1007, a idade não possui nenhum efeito na farmacocinética do crizotinibe (vide item 8. Posologia e Modo de usar - Modificações da dose e item 3. Características Farmacológicas - Propriedades Farmacodinâmicas). Peso corporal e gênero: Com base na análise da farmacocinética populacional dos Estudos 1001, 1005 e 1007, não houve efeito clinicamente significativo do peso corporal ou gênero na farmacocinética do crizotinibe. Etnia: Com base na análise da farmacocinética populacional dos Estudos 1001, 1005 e 1007, o estado de equilíbrio previsto da AUC (95% IC) foi 23%-37% mais alto em pacientes asiáticos (n=523) do que em pacientes não asiáticos (n=691). Eletrofisiologia cardíaca O potencial de prolongamento do intervalo QT de crizotinibe foi avaliado em pacientes positivos para ALK que receberam 250 mg de crizotinibe duas vezes ao dia. Eletrocardiogramas (ECG) triplicados em série foram coletados após uma única dose e em estado de equilíbrio para avaliar o efeito do crizotinibe nos intervalos QT. Trinta e dois dos 1566 pacientes (2,0%) com pelo menos 1 avaliação de ECG pós momento basal apresentaram QTcF (QT corrigido pelo método Fridericia) ≥ 500 msec e 77 de 1532 pacientes (5,0%) com uma avaliação no momento basal e pelo menos 1 avaliação de ECG pós momento basal tiveram um aumento de QTcF da linha de base ≥60 msec por avaliação lida por máquina automatizada de ECG. (vide item 5. Advertências e Precauções). Um subestudo de ECG, utilizando medições manuais cegas de ECG, foi realizado em 52 pacientes com CPNPC positivo para ALK que receberam crizotinibe 250 mg duas vezes por dia. Análise da tendência central indicou que um efeito QTc ≥20 ms pode ser excluído. Análise farmacocinética/farmacodinâmica sugeriu uma relação entre a concentração plasmática de crizotinibe e QTc. Além disso, a diminuição da frequência cardíaca foi considerada associada ao aumento nas concentrações plasmáticas de crizotinibe (vide item 5. Advertências e Precauções). Dados de Segurança Pré-clínicos Genotoxicidade O crizotinibe não foi mutagênico in vitro no ensaio de mutação bacteriana reversa (Ames). O crizotinibe foi aneugênico em um ensaio de micronúcleo in vitro em células Ovarianas de Hamsters Chineses e em ensaio de aberração cromossômica de linfócito humano in vitro. Pequenos aumentos de aberrações cromossômicas estruturais em concentrações citotóxicas foram vistas nos linfócitos humanos. Na medula óssea de rato in vivo, aumentos no micronúcleo foram apenas vistos em doses significativamente excedentes à exposição humana esperada. Aumentos no micronúcleo foram observados nos ratos a 250 mg/kg/dia (aproximadamente 4 vezes a AUC na dose recomendada para humanos). Carcinogenicidade Estudos de carcinogenicidade com crizotinibe não foram realizados. Fertilidade Estudos não específicos com crizotinibe foram realizados em animais para avaliar o efeito na fertilidade; contudo, o crizotinibe é considerado como tendo o potencial de prejudicar a função reprodutora e a fertilidade em humanos baseado em descobertas nos estudos de toxidade de dose repetida no rato. Descobertas observadas no trato reprodutivo masculino incluiu a degeneração de espermatócitos no paquíteno testicular em ratos que receberam ≥ 50 mg/kg/dia durante 28 dias (aproximadamente equivalente à exposição clínica humana baseada em AUC). Descobertas observadas no trato reprodutivo feminino incluiu a necrose unicelular dos folículos ovarianos de uma rata que recebeu 500 mg/kg/dia durante 3 dias.

O uso de Xalkori® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao crizotinibe ou a qualquer um dos excipientes. O uso de Xalkori® é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática grave.

Hepatotoxicidade A hepatotoxicidade induzida por fármacos com desfecho fatal ocorreu em menos de 0,5% dos 1669 pacientes tratados com crizotinibe em ensaios clínicos. Elevações simultâneas de ALT e/ou AST ≥ 3 x LSN e bilirrubina total ≥ 2 x LSN sem elevações significativas na fosfatase alcalina (< 2 x LSN) foram observadas em menos de 1% dos pacientes tratados com crizotinibe. Foram observadas elevações significativas até o Grau 3 ou 4 de ALT ou AST em 184 (11%) e 93 (6%) dos pacientes, respectivamente. Dezessete (1%) pacientes precisaram descontinuar permanente o tratamento devido às transaminases elevadas, sugerindo que esses eventos foram geralmente controláveis pelas modificações na dosagem, conforme definido na Tabela 5 (vide Seção 8. Posologia e Modo de Usar). Elevações de transaminase geralmente ocorreram dentro dos primeiros 2 meses de tratamento. Os testes das funções do fígado incluindo ALT, AST e bilirrubina total devem ser monitorados a cada 2 semanas durante os primeiros 2 meses de tratamento e, a partir de então, uma vez por mês e conforme clinicamente indicado, com testes de repetição mais frequentes para elevações de Graus 2, 3 ou 4. Para pacientes que desenvolvem elevações de transaminase, vide item 8. Posologia e Modo de Usar - Modificação da Dose. Doença Pulmonar Intersticial (Pneumonite) O crizotinibe foi associado à doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite grave, com risco de vida ou fatal nos ensaios clínicos com uma frequência de 26 (2%) dos 1669 pacientes tratados com crizotinibe. Esses casos geralmente ocorreram dentro de 3 meses após o início do tratamento. Os pacientes devem ser monitorados para sintomas pulmonares indicativos de DPI/pneumonite. Outras causas potenciais de DPI/pneumonite devem ser excluídas. O crizotinibe deve ser permanentemente descontinuado em pacientes diagnosticados com DPI/pneumonite relacionada ao tratamento (vide item 8. Posologia e Modo de Usar). Prolongamento do intervalo QT O prolongamento de QTc sem arritmia concomitante foi observado na leitura por máquina automatizada. O crizotinibe deve ser administrado com precaução em pacientes que tenham histórico ou pré-disposição para prolongamento QTc ou em pacientes que estejam tomando medicamentos que são conhecidos por prolongar o intervalo QT. Ao usar o crizotinibe nestes pacientes, deve ser considerado o monitoramento periódico com eletrocardiograma e eletrólitos. Para pacientes que desenvolvem prolongamento de QTc, vide Item 8. Posologia e Modo de Usar - Modificação da dose e vide item 3. Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas. Bradicardia Bradicardia foi relatada em estudos clínicos e foi geralmente assintomática. O efeito completo do crizotinibe na frequência cardíaca pode não se desenvolver até várias semanas após o início do tratamento. Evite o uso de crizotinibe em combinação com outros agentes bradicárdicos (por exemplo, betabloqueadores, bloqueadores do canal de cálcio não di-hidropiridinas, como verapamil e diltiazem, clonidina, digoxina) na medida do possível, devido ao risco aumentado de bradicardia sintomática (síncope, tonturas, hipotensão). É recomendada a monitorização mensal da frequência cardíaca e da pressão arterial. A modificação da dose não é necessária nos casos de bradicardia assintomática. Em casos de bradicardia sintomática, o crizotinibe deve ser mantido e o uso de medicações concomitantes deve ser reavaliado. Para o gerenciamento dos pacientes que desenvolvem bradicardia sintomática, vide item 8. Posologia e Modo de Usar - Modificação da dose e vide item 9. Reações Adversas. Insuficiência Renal Se os pacientes tiverem insuficiência renal grave que não necessite de diálise peritoneal ou hemodiálise, a dose de crizotinibe deve ser ajustada (vide item 8. Posologia e Modo de Usar e vide item 3. Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas). Efeitos Visuais Distúrbio visual ocorreu em pacientes em estudos clínicos com crizotinibe. Avaliação oftalmológica (por exemplo, exames de acuidade visual, fundo de olho e lâmpada de fenda) deve ser considerada se o distúrbio visual persistir ou piorar em gravidade (vide item 9. Reações Adversas). Neutropenia e Leucopenia Em estudos clínicos em pacientes com crizotinibe com neutropenia de Grau 3 ou 4 CPNPC positivo para ALK foi muito frequentemente (12%) relatado. Leucopenia de Grau 3 ou 4 foi comumente (3%) relatado. Menos de 1% dos pacientes tiveram neutropenia febril em estudos clínicos com crizotinibe. Hemograma completo incluindo contagens de glóbulos brancos diferenciais devem ser monitorados como clinicamente indicado, com repetição do teste mais frequente se anormalidades de Grau 3 ou 4 forem observadas, ou se ocorrer febre ou infecção (ver ponto 8. Posologia e Modo de Usar). Perfuração Gastrointestinal Em estudos clínicos com crizotinibe, foram relatados eventos de perfurações gastrointestinais. Houve relatos de casos fatais de perfuração gastrointestinal durante a utilização pós-comercialização de Xalkori® (vide item 9. Reações Adversas). O crizotinibe deve ser usado com cautela em pacientes com risco de perfuração gastrointestinal (por exemplo, histórico de diverticulite, metástases para o trato gastrointestinal, uso concomitante de medicamentos com um risco reconhecido de perfuração gastrointestinal). O crizotinibe deve ser descontinuado em pacientes que desenvolvam perfuração gastrointestinal. Os pacientes devem ser informados sobre os primeiros sinais de perfurações gastrointestinais e ser aconselhados a consultar um médico rapidamente em caso de ocorrência. Insuficiência Cardíaca Em estudos clínicos com crizotinibe e durante o período pós-comercialização, foram relatadas reações adversas graves, com risco de vida ou fatais de insuficiência cardíaca (vide item 9. Reações Adversas). Pacientes com ou sem distúrbios cardíacos preexistentes recebendo crizotinibe devem ser monitorados para os sinais e sintomas de insuficiência cardíaca (dispneia, edema, ganho rápido de peso decorrente de retenção de líquidos). Interrupção da dose, redução da dose ou descontinuação devem ser consideradas quando apropriadas se tais sintomas forem observados. Fertilidade Com base em descobertas de segurança não-clínicas, a fertilidade masculina e feminina pode ser comprometida pelo tratamento com crizotinibe (vide item 3. Características Farmacológicas - Dados de Segurança Préclínicos). Gravidez O crizotinibe pode causar dano fetal quando administrado a uma mulher grávida. O crizotinibe não mostrou ser teratogênico em ratas ou coelhas grávidas. O peso corporal fetal reduzido foi considerado um efeito adverso em ratos e coelhos a 200 e 60 mg/kg/dia, respectivamente (aproximadamente equivalente à exposição clínica humana com base na área sob a concentração plasmática (AUC) versus tempo). Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas usando crizotinibe. Mulheres em potencial idade fértil devem ser aconselhadas a evitar a gravidez durante o uso de crizotinibe. Mulheres em potencial idade fértil que estejam recebendo esse medicamento, ou os parceiros de mulheres em potencial idade fértil que estejam recebendo esse medicamento, devem utilizar métodos contraceptivos adequados durante o tratamento e, por pelo menos 90 dias após a conclusão do tratamento. Pacientes mulheres que estejam tomando crizotinibe durante a gravidez ou que engravidaram durante o uso de crizotinibe, devem ser informadas do perigo potencial para um feto. Pacientes homens que estejam tomando crizotinibe devem também ser informados do perigo potencial para um feto se suas parceiras estiverem ou ficarem grávidas. Xalkori® é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. A paciente deve informar imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Lactação Não se sabe se o crizotinibe e os seus metabólitos são excretados no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, e devido ao potencial para reações adversas graves em lactentes pela exposição ao crizotinibe, uma decisão deve ser tomada quanto a descontinuar a amamentação ou descontinuar o medicamento, levando-se em conta a importância do medicamento para a mãe. Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas Não foi realizado nenhum estudo sobre o efeito de crizotinibe na habilidade para dirigir e operar máquinas. Contudo, deve ser exercida precaução ao dirigir ou operar maquinários por pacientes que sentirem distúrbio visual, tontura ou fadiga enquanto estiverem tomando crizotinibe (vide item 9. Reações Adversas). Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

O crizotinibe é um substrato de CYP3A4/5 e também um inibidor moderado de CYP3A. Estudos in vitro nos microssomos de fígado humano demonstraram que o crizotinibe é um inibidor de CYP3A tempo-dependente. Agentes que podem aumentar as concentrações plasmáticas de crizotinibe A coadministração de crizotinibe com inibidores fortes de CYP3A pode aumentar as concentrações plasmáticas de crizotinibe (vide item 3. Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas). O uso concomitante de inibidores fortes de CYP3A, incluindo, mas não limitado a atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina e voriconazol, deve ser evitado. Toranja (grapefruit) ou suco de toranja podem também aumentar as concentrações plasmáticas de crizotinibe e devem ser evitados. Agentes que podem diminuir as concentrações plasmáticas de crizotinibe A coadministração de crizotinibe com indutores fortes de CYP3A pode diminuir as concentrações plasmáticas de crizotinibe (vide item 3. Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas). O uso concomitante de indutores fortes de CYP3A, incluindo, mas não limitado a carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina e erva de São João deve ser evitado. Agentes nos quais as concentrações plasmáticas podem ser alteradas por crizotinibe O crizotinibe foi identificado como um inibidor de CYP3A tanto in vitro como in vivo (vide item 3. Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas). Deve ser exercida precaução ao administrar o crizotinibe em combinação com medicamentos que são predominantemente metabolizados pela CYP3A, particularmente aqueles substratos de CYP3A que têm índices terapêuticos estreitos, incluindo, mas não limitado a alfentanila, ciclosporina, fentanila, quinidina, sirolimo e tacrolimo. Deve-se evitar a coadministração de crizotinibe com substratos de CYP3A que têm índices terapêuticos estreitos e são associados com arritmias com risco de morte, incluindo, mas não se limitando a diidroergotamina, ergotamina e pimozida. Os substratos de CYP3A astemizol, cisaprida e terfenadina devem ser evitados, por terem índices terapêuticos estreitos e terem sido associados com arritmias com risco de morte. Coadministração com agentes bradicárdicos Bradicardia foi relatada em estudos clínicos e foi geralmente assintomática. O efeito completo de crizotinibe sobre a frequência de pulso pode não se desenvolver até várias semanas após o início do tratamento. Evitar o uso de crizotinibe em combinação com outros agentes bradicárdicos (por exemplo, beta-bloqueadores, bloqueadores do canal de cálcio não-diidropiridona tais como verapamil e diltiazem, clonidina, digoxina) na medida do possível, devido ao risco aumentado de bradicardia sintomática (síncope, tonturas, hipotensão). É recomendado monitorar a frequência de pulso e pressão arterial mensalmente. A modificação da dose não é necessária nos casos de bradicardia assintomática. Em casos de bradicardia sintomática, crizotinibe deve ser mantido e o uso de medicação concomitante deve ser reavaliado.

Xalkori® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C) e pode ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. Características físicas e organolépticas: Xalkori® 200 mg: cápsula de gelatina dura tamanho 1, branco opaco/rosa opaco, contendo um pó branco a amarelo pálido. Impressão (logotipo): Corpo: CRZ 200, Tampa: Pfizer; Cor da tinta: preta Xalkori® 250 mg: cápsula de gelatina dura tamanho 0, rosa opaco/rosa opaco, contendo um pó branco a amarelo pálido. Impressão (logotipo): Corpo: CRZ 250, Tampa: Pfizer; Cor da tinta: preta.

Teste ALK A detecção de CPNPC positivo para ALK é necessária para seleção de pacientes para tratamento com Xalkori® porque estes são os únicos pacientes para os quais os benefícios foram comprovados. A avaliação do CPNPC positivo para ALK deve ser realizada por laboratórios com proficiência comprovada na tecnologia específica que está sendo utilizada. Execução inadequada do ensaio, falhas técnicas ou erros do operador durante a execução do teste pode levar a resultados inválidos. Dosagem Recomendada A posologia recomendada de Xalkori® é de 250 mg por via oral duas vezes ao dia. Continuar o tratamento enquanto o paciente estiver obtendo benefício clínico com a terapia. Xalkori® pode ser tomado com ou sem alimento (vide item 3. Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas). As cápsulas devem ser engolidas inteiras. Se uma dose de Xalkori® for esquecida, ela deve ser tomada tão logo o paciente se lembre, a não ser que falte menos de 6 horas até a próxima dose, sendo que neste caso o paciente não deve tomar a dose esquecida. O paciente não deve tomar 2 doses (cápsulas) ao mesmo tempo para compensar uma dose esquecida. Modificação da Dose Interrupção e/ou redução da dose pode ser necessária com base na segurança e tolerabilidade individual. Caso a redução seja necessária, então a dose de Xalkori® deve ser reduzida para 200 mg por via oral duas vezes ao dia e se uma redução adicional na dose for necessária, então reduzir para 250 mg por via oral uma vez ao dia.

Resumo do Perfil de Segurança Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao crizotinibe em 1669 pacientes com CPNPC avançado positivo para ALK que participaram dos Estudos 1007 ou 1014 randomizados de Fase 3 ou dos Estudos 1001 ou 1005 de braço único (vide item 3. Características Farmacológicas - Propriedades Farmacodinâmicas). Estes pacientes receberam uma dose via oral inicial de 250 mg duas vezes ao dia continuamente. No Estudo 1014, a duração mediana do tratamento foi de 47 semanas para pacientes no braço crizotinibe (N = 171); a duração mediana do tratamento foi de 23 semanas para pacientes que “cruzaram” do braço quimioterapia para receber tratamento com crizotinibe (N = 109). No Estudo 1007, a duração mediana do tratamento foi de 48 semanas para os pacientes no braço crizotinibe (N = 172). No Estudo 1001 (N = 154), a duração mediana do tratamento foi de 57 semanas. No Estudo 1005 (N = 1063), a duração mediana do tratamento foi de 45 semanas. As reações adversas mais graves em pacientes com CPNPC avançado positivo para ALK foram hepatoxicidade, DPI/pneumonite e prolongamento de intervalo QT (vide item 5. Advertências e Precauções). As reações adversas mais comuns (≥ 25%) em pacientes com CPNPC positivo para ALK foram distúrbio visual, náusea, diarreia, vômito, edema, constipação, transaminases elevadas, diminuição do apetite, fadiga, tontura e neuropatia. Nos 1669 pacientes tratados com crizotinibe, reações adversas de todas as causalidades associadas às interrupções de dosagem ou reduções de dose ocorreram em 739 (44%) e 253 (15%) pacientes, respectivamente. Reações adversas de todas as causalidades associadas à descontinuação permanente do tratamento ocorreram em 298 (18%) pacientes. Tabela 6. Reações adversas ao medicamento por categoria de frequência do Sistema de Classe de Órgãos (SOC) e CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences) listados em ordem decrescente de gravidade médica dentro de cada categoria de frequência e SOC (somente pacientes CPNPC ALK positivo; n=1669). As categorias de frequência das reações adversas foram baseadas em 1669 pacientes com a data de corte de dados de 30Nov2013, com a exceção do aumento da creatinina sérica, para o qual a porcentagem foi baseada em 1686 pacientes com data de corte de dados de 15Jul2014. i Transaminases elevadas (Alanina aminotransferase elevada, Aspartato aminotransferase elevada, Gamaglutamil transferase elevada, Enzimas hepáticas elevadas, Função hepática anormal; Teste de função hepática anormal, Transaminases aumentadas). j Cisto renal (Abscesso renal, Cisto renal, Hemorragia de cisto renal, Infecção de cisto renal). k Creatinina sanguínea aumentada (Creatinina sanguínea aumentada, Depuração renal da creatinina diminuída). l Edema (Edema facial, Edema generalizado, Inchaço local, Edema localizado, Edema, Edema periférico, Edema periorbital). m Testosterona sanguínea reduzida (Testosterona sanguínea reduzida, Hipogonadismo, Hipogonadismo secundário). n Insuficiência cardíaca (Insuficiência cardíaca, Insuficiência cardíaca congestiva, Redução da fração de ejeção, insuficiência ventricular esquerda, Edema pulmonar). Ao longo dos estudos clínicos (n = 1669), 19 (1,1%) pacientes tratados com crizotinibe apresentaram qualquer grau de insuficiência cardíaca, 8 (0,5%) pacientes apresentaram grau 3 ou 4, e 3 (0,2%) pacientes tiveram desfecho fatal. Descrição de Reações Adversas Selecionadas Efeitos visuais Em estudos clínicos com pacientes com CPNPC avançado positivo para ALK, distúrbios visuais de todas as causalidades, mais comumente o comprometimento visual, fotopsia, visão turva, e moscas volantes, foram vivenciados por 1038 (62%) de 1669 pacientes tratados com crizotinibe. Noventa e cinco por cento desses pacientes tiveram eventos com gravidade leve. Deve ser considerada uma avaliação oftalmológica se o distúrbio visual persistir ou piorar em termos de gravidade. Sete (0,4%) pacientes tiveram descontinuação temporária do tratamento e 2 (0,1%) pacientes tiveram uma redução de dose associadas ao distúrbio visual. Não houve descontinuação permanente associada ao distúrbio visual para nenhum dos 1669 pacientes tratados com crizotinibe. Com base no Questionário de Avaliação de Sintomas Visuais (VSAQ-ALK), pacientes tratados com crizotinibe nos Estudos 1007 e 1014 relataram maior incidência de distúrbios visuais em comparação com pacientes tratados com quimioterapia. O início do distúrbio visual geralmente ocorreu durante a primeira semana de administração do medicamento. A maioria dos pacientes nos braços crizotinibe do Estudo 1007 e Estudo 1014 (> 50%) relatou distúrbios visuais que ocorreram com uma frequência de 4 a 7 dias por semana, duraram até 1 minuto, e tiveram impacto leve ou inexistente (escalas de 0 a 3 em uma escala máxima de 10) nas atividades diárias, conforme capturado pelo Questionário VSAQ-ALK. Efeitos gastrointestinais Náusea (57%), diarreia (54%), vômito (51%) e constipação (43%) foram os eventos gastrointestinais de todas as causalidades mais comumente relatados. A maioria dos eventos teve gravidade leve a moderada. Os tempos medianos para aparecimento de náusea e vômitos foram de 4 dias, A frequência desses eventos diminuíram após 3 a 4 semanas de tratamento. O tratamento de suporte deve incluir o uso de medicamentos antieméticos. Em estudos clínicos, os medicamentos antieméticos mais comumente utilizados foram ondansetrona e proclorperazina... Os tratamentos de suporte para diarreia e constipação devem incluir o uso de medicamentos antidiarreicos padrão e laxativos, respectivamente. Efeitos no sistema nervoso A neuropatia de todas as causalidades, conforme definida na Tabela 6, foi experimentada por 419 (25%) dos 1669 pacientes tratados com crizotinibe e foram principalmente de Grau 1 ou 2 em gravidade. Tontura e disgeusia foram também muito comumente relatadas e foram principalmente de Grau 1 em gravidade. Bradicardia Em estudos clínicos de pacientes com CPNPCC avançado positivo para ALK, a bradicardia de todas as causalidades foi experimentada por 205 (12%) de 1669 pacientes tratados com crizotinibe. A maioria dos eventos teve gravidade leve. Um total de 246 (15%) de 1614 pacientes com pelo menos uma avaliação de sinais vitais pós momento basal tinham frequência de pulso < 50 bpm. O uso dos medicamentos concomitantes associados à bradicardia deve ser cuidadosamente avaliado. Pacientes que desenvolverem bradicardia sintomática devem ser gerenciados como recomendado no item 8. Posologia e Modo de Usar e item 5. Advertências e Precauções. Cisto Renal Cistos do complexo renal de todas as causalidades foram experimentados por 50 (3%) dos 1669 pacientes tratados com crizotinibe. Não houve relatos de exames de urina anormais clinicamente relevantes ou insuficiência renal nestes casos, embora a invasão cística local além dos rins tenha sido observada em alguns pacientes. O monitoramento periódico com imagens e exames de urina deverá ser considerado em pacientes que desenvolverem cistos renais. Testes / Anormalidades laboratoriais Anormalidades Laboratoriais Hematológicas: Em estudos clínicos do crizotinibe em pacientes com CPNPC avançado positivo para ALK, os desvios para as reduções de Grau 3 ou 4 nos leucócitos e neutrófilos foram observados em 63 (4%) e 221 (14%) pacientes, respectivamente. O hemograma completo, incluindo contagem diferencial de células brancas do sangue, deve ser monitorado conforme indicado clinicamente, com testes de repetição mais frequentes se as anormalidades de Grau 3 ou 4 forem observadas ou se ocorrer febre ou infecção. Em pacientes que desenvolvem anormalidades laboratoriais hematológicas, vide item 8. Posologia e Modo de Usar – Modificações da Dose. Anormalidades Laboratoriais Hepáticas: Em estudos clínicos de crizotinibe em pacientes com CPNPC avançado positivo para ALK, os desvios para Grau 3 ou 4 em ALT, AST e fosfatase alcalina foram observados em 184 (11%), 93 (6%) e 33 (2%) pacientes, respectivamente. Os pacientes devem ser monitorados em relação à hepatoxicidade e orientados conforme recomendado no item 5. Advertências e Precauções. Anormalidades renais laboratoriais Em estudos clínicos de crizotinibe em pacientes com CPNPC avançado positivo para ALK, a taxa de filtração glomerular estimada (TFGE) diminuiu a partir de uma mediana basal de 96,42 mL/min/1,73m2 (n = 1681) para uma mediana de 80,23 mL/min/1,73m2 em 2 semanas de tratamento (n = 1499). A TFGE mediana pareceu ser relativamente estável a partir de 12 semanas de tratamento (78,06 mL/min/1,73m2, n = 1338) através de 104 semanas de tratamento (75,45 mL/min/1,73 m2, n = 315) e aumentou para 83,02 mL/min/1,73m2 aos 28 dias após a última dose de crizotinibe (n = 123). Alterações para TFGE Grau 4 (15 a <30 mL/min/1,73m2) ou para TFGE Grau 5 (<15 mL/min/1,73m2) foram observadas em 3% e <1% dos pacientes, respectivamente. Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária .