Em estoque
SUN PHARMA
Ref:
7898272940161
Compartilhar

CAPECITABINA 500MG C/ 120 CPRS. REVESTIDOS

CAPECITABINA 500MG C/ 120 CPRS. REVESTIDOS
R$1.794,13

Calcule o Frete

Calculando...

Os valores apresentados são apenas para consulta, o valor real da parcela será exibido no fechamento do pedido.

Descrição do Medicamento

Laboratório:

SUN PHARMA

SKU:

000169

Registro Ministério da Saúde:

1468200400096

Princípio Ativo:

CAPECITABINA

Conservação:

Este medicamento deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

CAPECITABINA 500MG C/ 120 CPRS. REVESTIDOS

Caixa contendo 120 comprimidos revestidos de 500 mg. VIA ORAL USO ADULTO

Cada comprimido revestido de capecitabina 500 mg contém: capecitabina ............................................................. 500 mg Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, hipromelose, lactose, talco, estearato de magnésio, opadry II orange 30F530001 e água purificada.

Capecitabina é indicada para: Câncer de mama  Capecitabina em combinação com docetaxel é indicada para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático, após falha da quimioterapia citotóxica com antraciclina.  Capecitabina em monoterapia é indicada para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático resistente a regimes de quimioterapia com paclitaxel e antraciclina ou resistente a paclitaxel para pacientes em que a terapia adicional com antraciclina não seria indicada, como pacientes que receberam doses cumulativas de 400 mg/m2 de doxorrubicina ou equivalente. Define-se resistência como progressão da doença na vigência do tratamento, com ou sem resposta inicial, ou recorrência em até 6 meses do término do tratamento adjuvante com antraciclina ou regimes que contenham antraciclina. Câncer colorretal  Capecitabina é indicada para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer colorretal Dukes C (estágio III), submetidos à ressecção completa do tumor primário, nos casos em que haja preferência para terapia com fluoropirimidinas. Capecitabina demonstrou não inferioridade ao 5-FU/LV [5-fluoruracila mais Leucovorin® (ácido folínico)] no que se refere à sobrevida livre de doença. Embora nem capecitabina nem a quimioterapia combinada prolonguem a sobrevida global, a quimioterapia combinada tem demonstrado uma melhor sobrevida livre de doença, se comparada ao 5-FU/LV. O médico deve considerar esses resultados ao prescrever capecitabina em monoterapia no tratamento adjuvante do câncer colorretal Dukes C.  Capecitabina é indicada como tratamento de primeira linha de pacientes com câncer colorretal metastático, nos casos em que haja preferência para terapia com fluoropirimidinas. A quimioterapia combinada tem demonstrado benefício na sobrevida se comparado à monoterapia com 5-FU/LV. A comparação entre capecitabina em combinação com oxaliplatina e 5-FU/LV em combinação com oxaliplatina para assegurar segurança ou a manutenção da vantagem de sobrevida não foi adequadamente estudada. Capecitabina combinada com oxaliplatina ou combinada com oxilaplatina e bevacizumabe é indicada para tratamento de primeira linha de câncer colorretal metastático. Capecitabina também pode ser combinada com oxaliplatina para o tratamento de segunda linha do câncer colorretal metastático em pacientes previamente tratados com irinotecano em combinação com um regime de fluoropirimidina como terapia de primeira linha. Câncer gástrico  Capecitabina é indicada como tratamento de primeira linha para pacientes com câncer gástrico em estágio avançado, desde que associada com compostos de platina, como a cisplatina ou oxaliplatina.

Câncer colorretal Monoterapia em câncer colorretal adjuvante Um estudo clínico controlado de fase III, multicêntrico, randomizado, em pacientes com câncer colorretal em estágio III (Dukes C) foi conduzido para estudar o uso de capecitabina como tratamento adjuvante de pacientes com câncer colorretal (Estudo X-ACT: M66001). Nesse estudo, 1.987 Capecitabina 500 mg pacientes foram randomizados para receberem tratamento com capecitabina (1.250 mg/m2, duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido por período de descanso de uma semana, e administrado em ciclos a cada três semanas, durante 24 semanas), ou 5-FU e Leucovorin® (ácido folínico) (esquema de tratamento Mayo: 20 mg/m2 de Leucovorin® intravenoso (i.v.), seguido por 425 mg/m2 i.v. em bolus de 5-FU, nos dias 1 a 5, a cada 28 dias durante 24 semanas). Capecitabina foi pelo menos equivalente ao 5-FU/LV i.v. na sobrevida livre de doença (p = 0,0001, margem de não inferioridade de 1,2). Em toda a população randomizada, as diferenças entre capecitabina e 5-FU/LV na sobrevida livre da doença e sobrevida global mostraram razão de risco de 0,88 (IC 95%, 0,77 – 1,01; p = 0,068) e 0,86 (0,74 – 1,01; p = 0,060), respectivamente. O tempo mediano de acompanhamento no momento da análise era de 6,9 anos.1 Terapia combinada em câncer colorretal adjuvante Capecitabina em combinação com oxaliplatina (XELOX) para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer colorretal foi estudada em estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado de fase III, em pacientes com câncer colorretal estágio III (Dukes C) (estudo NO16968).2 Nesse estudo, 944 pacientes foram randomizados para ciclos de três semanas, durante 24 semanas, com capecitabina (1.000 mg/m2, duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido por período de descanso de uma semana), em combinação com oxaliplatina (infusão intravenosa de 130 mg/m2 durante duas horas do dia 1, a cada três semanas) e 942 pacientes foram randomizados para bolus de 5-FU e Leucovorin®. Na análise primária para sobrevida livre de doença, na população com intenção de tratamento (ITT), XELOX mostrou-se significativamente superior a 5-FU/LV (razão de risco = 0,80, IC 95% = [0,69; 0,93], p = 0,0045). A taxa da sobrevida livre de doença de três anos foi de 71% para XELOX versus 67% para 5-FU/LV. A análise para o objetivo secundário de sobrevida livre de recorrência apoia esses resultados com uma razão de risco de 0,78 (IC 95% = [0,67; 0,92], p = 0,0024) para XELOX versus 5-FU/LV. XELOX mostrou uma tendência a sobrevida global superior, com uma razão de risco de 0,87 (IC 95%= [0,72; 1,05], p = 0,1486) que se traduz em uma redução de 13% no risco de morte. A taxa de sobrevida global de cinco anos foi de 78% para XELOX versus 74% para 5-FU/LV. Os resultados de eficácia baseiam-se em um tempo mediano de observação de 59 meses para a sobrevida global e 57 meses para a sobrevida livre de doença. A taxa de retirada do estudo devido a eventos adversos foi maior no braço de terapia combinada de capecitabina com oxaliplatina (21%) quando comparada com ao braço 5-FU/LV (9%) na população ITT, segundo estudo NO16968. Monoterapia em câncer colorretal metastático Dois estudos clínicos com desenho idêntico, multicêntricos, randomizados, controlados, de fase III foram conduzidos para estudar o uso de capecitabina como tratamento de primeira linha no câncer colorretal metastático (SO14695; SO14796). Nesses estudos, 603 pacientes foram randomizados para o tratamento com capecitabina (1.250 mg/m2, duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido de período de descanso de uma semana, em ciclos de três semanas) e 604 pacientes foram randomizados para o tratamento com 5-FU e Leucovorin® (esquema de tratamento Mayo: 20 mg/m2 de Leucovorin® i.v., seguido de 425 mg/m2 i.v. de 5-FU em bolus, nos dias 1 a 5, a cada 28 dias). Os índices de resposta objetiva global em toda a população randomizada (avaliação do pesquisador) foi 25,7% (capecitabina) versus 16,7% (esquema de tratamento Mayo); p< 0,0002. O tempo mediano até a progressão foi de 140 dias (capecitabina) versus 144 dias (esquema de tratamento Mayo). A sobrevida mediana foi de 392 dias (capecitabina) versus 391 dias (esquema de tratamento Mayo).3,4 Terapia combinada no tratamento de primeira linha de câncer colorretal Um estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado, de fase 3 (NO16966) foi conduzido para o uso de capecitabina em combinação com oxaliplatina ou em combinação com oxaliplatina e bevacizumabe (BV) para o tratamento de primeira linha de câncer colorretal metastático.5 O estudo foi composto por duas partes: uma parte inicial com 2 braços na qual os pacientes foram randomizados para dois grupos diferentes de tratamento, incluindo XELOX ou FOLFOX-4, e uma parte subsequente fatorial 2x2 com 4 grupos distintos de tratamento, incluindo XELOX + placebo (P), FOLFOX-4 + P, XELOX + BV e FOLFOX-4 + BV.

Farmacodinâmica Mecanismo de ação A capecitabina é derivada do carbamato de fluoropirimidina, um agente citotóxico tumor ativado e tumor seletivo, que foi planejado para administração oral. A capecitabina é atóxica in vitro; in vivo, no entanto, é sequencialmente convertida para a fração citotóxica 5-fluoruracila (5-FU), que, por sua vez, é posteriormente metabolizada. A formação de 5-FU ocorre preferencialmente no tumor por um fator angiogênico associado ao tumor, denominado timidina fosforilase (dThdPase), minimizando assim a exposição dos tecidos sadios do organismo a 5-FU sistêmica. A biotransformação enzimática sequencial da capecitabina para 5-FU leva a maiores concentrações de 5-FU nos tecidos tumorais. Após a administração oral de capecitabina para pacientes com câncer colorretal (n = 8), a razão entre a concentração de 5-FU nos tumores colorretais versus tecidos adjacentes foi de 3,2 (variação de 0,9 a 8,0). A razão entre a concentração de 5-FU no tumor versus plasma foi de 21,4 (variação de 3,9 a 59,9), enquanto a razão entre os tecidos saudáveis e o plasma foi de 8,9 (variação de 3,0 a 25,8). A atividade da timidina fosforilase foi quatro vezes maior no tumor colorretal primário do que no tecido adjacente normal. Diversos tumores humanos, como câncer de mama, gástrico, colorretal, colo de útero e ovariano, apresentam nível de timidina fosforilase maior [capaz de converter 5'-DFUR (5'-desoxi-5-fluorouridina) em 5-FU] do que os tecidos normais correspondentes. Tanto as células normais quanto as células tumorais metabolizam o 5-FU para monofosfato de 5-fluoro-2-desoxiuridina (FdUMP) e trifosfato de 5fluoruridina (FUTP). Esses metabólitos causam dano à célula por meio de dois mecanismos diferentes. Inicialmente, o FdUMP e o cofator folato N510-metileno-tetrahidrofolato ligam-se à timidilato sintetase (TS) para formar um complexo ternário covalente. Essa ligação inibe a formação de timidilato a partir do uracil. A timidilato é a precursora necessária do trifosfato de timidina, que por sua vez, é essencial.Capecitabina 500 mg forma que uma deficiência desse composto pode inibir a divisão celular. Além disso, as enzimas nucleares de transcrição podem incorporar FUTP erroneamente, no lugar do trifosfato de uridina (UTP), durante a síntese de RNA. Esse erro metabólico pode interferir com o processamento do RNA e com a síntese proteica.

Capecitabina está contraindicada a pacientes com hipersensibilidade conhecida à capecitabina ou a quaisquer dos demais componentes da fórmula do produto. Capecitabina está contraindicada a pacientes que apresentam história de reações graves e inesperadas à terapia com fluoropirimidinas ou com hipersensibilidade conhecida à fluorouracila. Como as outras fluoropirimidinas, capecitabina está contraindicada a pacientes com conhecida deficiência de DPD (diidropirimidina desidrogenase). Capecitabina não deve ser administrada concomitantemente com sorivudina ou com seus análogos quimicamente relacionados, como a brivudina (vide item “Interações medicamentosas”). Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina inferior a 30 mL/min). Se existirem contraindicações para qualquer um dos agentes em combinação, o agente não deve ser utilizado.

Geral: Os pacientes tratados com capecitabina devem ser cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade. A maioria dos efeitos adversos é reversível e não requer descontinuação permanente da terapia, embora a suspensão e o ajuste de dose possam ser necessários. Obstipação, boca seca e flatulência são eventos gastrintestinais comuns à terapia combinada de capecitabina com outras medicações, como a oxaliplatina. Diarreia: capecitabina pode induzir diarreia, que pode ser grave. Os pacientes com diarreia grave devem ser monitorados cuidadosamente e, se ficarem desidratados, deverão receber fluidos com reposição de eletrólitos. Tratamentos antidiarreicos padrão (por exemplo, loperamida) devem ser instituídos, caso indicado, o quanto antes. Caso necessário, a redução de dose deve ser efetuada (vide item “Posologia e modo de usar”). Desidratação: a desidratação deve ser evitada ou corrigida no início. Os pacientes com anorexia, astenia, náusea, vômito ou diarreia podem ficar desidratados rapidamente. Desidratação pode causar insuficiência renal aguda, especialmente em pacientes com comprometimento preexistente da função renal ou quando a capecitabina é administrada concomitantemente com agentes nefrotóxicos conhecidos. Desfechos fatais de falência renal foram reportados nessas situações (vide item “Reações adversas”). Caso ocorra desidratação de grau 2 (ou maior), o tratamento com capecitabina deve ser imediatamente interrompido, e a desidratação deve ser corrigida. O tratamento não deve ser reiniciado até que o paciente esteja reidratado e todas as causas que levaram à desidratação tenham sido corrigidas ou controladas. As modificações de dose a serem aplicadas são aquelas para o evento adverso que causou a desidratação (vide item “Posologia e modo de usar”). Precauções: O espectro da cardiotoxicidade observado com capecitabina é similar ao de outras pirimidinas fluoretadas. Isso inclui infarto do miocárdio, angina, arritmias, parada cardíaca, insuficiência cardíaca e alterações eletrocardiográficas. Esses eventos adversos podem ser mais comuns em pacientes com história prévia de doença coronariana. Raramente, uma toxicidade grave e inesperada (por exemplo, estomatite, diarreia, neutropenia e neurotoxicidade) associada com 5-FU, foi relacionada a uma deficiência da atividade da diidropirimidina desidrogenase (DPD). Uma ligação entre a diminuição dos níveis de DPD e o aumento dos efeitos tóxicos potencialmente fatais da 5-FU não pode, portanto, ser excluída. Capecitabina pode provocar reações de pele graves, como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (NET) (vide item “Reações adversas - Pós-comercialização”). Capecitabina deve ser permanentemente descontinuada em pacientes que apresentarem uma reação de pele grave possivelmente atribuída ao tratamento com capecitabina. Capecitabina pode induzir síndrome mão-pé [eritrodisestesia palmar-plantar ou eritema acral (das extremidades) induzido por quimioterapia]. É uma toxicidade cutânea, com gravidade variável, de grau 1 a 3 (em pacientes que recebem capecitabina em monoterapia no âmbito da doença metastática, o tempo mediano até início é de 79 dias, com variação de 11 a 360 dias). Síndrome mão-pé persistente ou grave (grau 2 ou maior) pode, eventualmente, levar à perda de impressões digitais, o que poderia impactar a identificação do paciente. O grau 1 da síndrome mão-pé é definido como dormência, disestesia/parestesia, formigamento ou eritema das mãos e/ou pés e/ou desconforto que não interrompe as atividades normais. A síndrome mão-pé grau 2 é definida como eritema doloroso e inchaço dos pés e/ou mãos e/ou desconforto que afeta as atividades diárias do paciente. A síndrome mão-pé grau 3 é definida como descamação úmida, ulceração, bolhas ou dor intensa nos pés e/ou mãos e/ou desconforto intenso que impede o paciente de trabalhar ou executar as atividades diárias normais. Se ocorrer síndrome mão-pé graus 2 ou 3, a administração de capecitabina deve ser interrompida até a resolução do evento ou diminuição da intensidade para grau 1. Após a ocorrência de síndrome mão-pé grau 3, as doses subsequentes de capecitabina devem ser diminuídas.

Anticoagulantes cumarínicos: parâmetros de coagulação e/ou sangramento alterados foram relatados em pacientes que utilizavam concomitantemente capecitabina e anticoagulantes derivados da cumarina como a varfarina e femprocumona. Esses eventos ocorreram dentro de alguns dias e até alguns meses após o início da terapia com capecitabina e, em alguns casos, um mês após a interrupção da ingestão de capecitabina. Em um estudo clínico de interação, após uma dose única de 20 mg de varfarina, capecitabina aumentou em 57% a AUC da S-varfarina, com um aumento de 91% do valor de INR. Esses resultados sugerem uma interação, provavelmente devida a uma inibição do sistema citocromo P450, isoenzima 2C9, por capecitabina. Pacientes que tomam anticoagulantes derivados da cumarina concomitantemente com capecitabina devem ser monitorados regularmente em relação às alterações nos seus parâmetros de coagulação (TP ou INR), e a dose de anticoagulante deve ser ajustada apropriadamente. Substratos do citocromo P450 2C9: não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa com capecitabina e outros fármacos metabolizados pelo citocromo P450 isoenzima 2C9. Devem ser adotadas precauções quando capecitabina for coadministrada com esses fármacos.

Este medicamento deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Prazo de validade Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível. Aspecto físico: Capecitabina 500 mg: comprimido de coloração pêssego, formato oval, biconvexo, revestido, gravado com “500” em um dos lados e liso no outro lado. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Os comprimidos devem ser ingeridos por via oral, pela manhã e à noite, até 30 minutos após as refeições. Ingerir os comprimidos com água. Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado. Doses recomendadas Monoterapia - Câncer de mama e colorretal A dose recomendada para monoterapia de capecitabina é 1.250 mg/m2, duas vezes ao dia (pela manhã e à noite; equivalente a dose diária total de 2.500 mg/m2) durante 14 dias, seguidos por sete dias de descanso. Terapia combinada - Câncer de mama Em combinação com docetaxel, a dose recomendada de capecitabina é de 1.250 mg/m2, duas vezes ao dia (pela manhã e à noite; equivalente a dose total diária de 2.500 mg/m2) durante 14 dias, seguidos de sete dias de descanso, associado ao docetaxel, 75 mg/m2, por infusão intravenosa durante uma hora, a cada três semanas. A pré-medicação, de acordo com a bula de docetaxel, deve ser iniciada antes da administração de docetaxel para os pacientes que o estiverem recebendo em combinação com capecitabina. - Câncer colorretal e gástrico No tratamento combinado, a dose inicial recomendada de capecitabina é de 800 a 1.000 mg/m2 administrada duas vezes ao dia durante duas semanas, seguida de um período de sete dias de descanso, ou 625 mg/m2 duas vezes ao dia quando administrada continuamente (vide item “Resultados de eficácia”). A inclusão de agentes biológicos em um esquema de combinação não tem efeito sobre a dose inicial de capecitabina. O tratamento adjuvante em pacientes com câncer colorretal estágio III é recomendado por um período total de 6 meses. Pré-medicação para manter controlada a hidratação e antiemese, como descrito na bula da cisplatina e oxaliplatina, deve ser iniciada antes da administração de cisplatina para os pacientes que forem submetidos ao tratamento de capecitabina em combinação com cisplatina ou oxaliplatina. Capecitabina é administrada de acordo com a superfície corpórea. As tabelas a seguir mostram exemplos de cálculos da dose recomendada e da dose reduzida (vide item “Ajuste na dose durante o tratamento”), para uma dose inicial de 1.250 mg/m2 ou 1.000 mg/m2.

Experiência dos estudos clínicos As reações adversas a medicamentos consideradas pelo investigador como possível, provável ou remotamente relacionadas com a administração de capecitabina foram obtidas a partir de estudos clínicos conduzidos com capecitabina em monoterapia (na terapia adjuvante de câncer colorretal, terapia de câncer colorretal metastático e câncer de mama metastático) e em estudos clínicos conduzidos com capecitabina em combinação com diferentes regimes quimioterápicos para múltiplas indicações. As reações adversas a medicamentos foram divididas em categorias apropriadas nas tabelas a seguir de acordo com a maior incidência observada a partir da análise conjunta de sete estudos clínicos. Em cada grupo de frequência, as reações adversas estão dispostas em ordem decrescente em relação ao critério de gravidade. As frequências são definidas como muito comuns (≥ 1/10), comuns (≥ 5/100 e < 1/10) e incomuns (≥ 1/1.000 e < 1/100). Fissuras na pele foram relatadas como pelo menos remotamente relacionadas a capecitabina em menos que 2% dos pacientes em sete estudos clínicos concluídos (n = 949). As seguintes reações adversas representam toxicidade conhecida da terapia com fluoropirimidina e foram relatadas como remotamente relacionadas a capecitabina em menos 5% dos pacientes em sete estudos clínicos concluídos (n = 949): – Distúrbios gastrintestinais: boca seca, flatulência, reações adversas relacionadas à ulceração/inflamação das membranas das mucosas, como esofagite, gastrite, duodenite, colite e hemorragia gastrintestinal. – Distúrbios cardíacos: edema dos membros inferiores, dor torácica cardíaca, incluindo angina, cardiomiopatia, infarto/isquemia miocárdica, insuficiência cardíaca, morte súbita, taquicardia, arritmias atriais, incluindo fibrilação atrial, e extrassístoles ventriculares. – Distúrbios do sistema nervoso: insônia, confusão, encefalopatia e alteração dos sinais cerebelares, como ataxia, disartria, alteração no equilíbrio e alteração na coordenação. – Infecções e infestações: reações adversas relacionadas à depressão da medula óssea, comprometimento do sistema imune e/ou rompimento da membrana mucosa, tais como infecções locais, infecções sistêmicas fatais (incluindo etiologias bacteriana, viral e fúngica) e sepse. – Distúrbios do sangue e do sistema linfático: anemia, depressão da medula óssea e pancitopenia. – Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: prurido, esfoliação localizada, hiperpigmentação cutânea, distúrbios ungueais, reações de fotossensibilidade e síndrome da radiossensibilização. – Distúrbios gerais relacionados ao local de administração: dor nas extremidades e dor torácica (não cardíaca). – Olhos: irritação ocular. – Respiratórios: dispneia e tosse. – Musculoesqueléticos: dor lombar, mialgia e artralgia. – Distúrbios psiquiátricos: depressão. – Insuficiência hepática e hepatite colestática foram relatadas durante os estudos clínicos e após a comercialização, mas não foi estabelecida relação causal com o tratamento com capecitabina.

Laboratório:

SUN PHARMA

SKU:

000169

Registro Ministério da Saúde:

1468200400096

Princípio Ativo:

CAPECITABINA

Conservação:

Este medicamento deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

CAPECITABINA 500MG C/ 120 CPRS. REVESTIDOS

Caixa contendo 120 comprimidos revestidos de 500 mg. VIA ORAL USO ADULTO

Cada comprimido revestido de capecitabina 500 mg contém: capecitabina ............................................................. 500 mg Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, hipromelose, lactose, talco, estearato de magnésio, opadry II orange 30F530001 e água purificada.

Capecitabina é indicada para: Câncer de mama  Capecitabina em combinação com docetaxel é indicada para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático, após falha da quimioterapia citotóxica com antraciclina.  Capecitabina em monoterapia é indicada para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático resistente a regimes de quimioterapia com paclitaxel e antraciclina ou resistente a paclitaxel para pacientes em que a terapia adicional com antraciclina não seria indicada, como pacientes que receberam doses cumulativas de 400 mg/m2 de doxorrubicina ou equivalente. Define-se resistência como progressão da doença na vigência do tratamento, com ou sem resposta inicial, ou recorrência em até 6 meses do término do tratamento adjuvante com antraciclina ou regimes que contenham antraciclina. Câncer colorretal  Capecitabina é indicada para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer colorretal Dukes C (estágio III), submetidos à ressecção completa do tumor primário, nos casos em que haja preferência para terapia com fluoropirimidinas. Capecitabina demonstrou não inferioridade ao 5-FU/LV [5-fluoruracila mais Leucovorin® (ácido folínico)] no que se refere à sobrevida livre de doença. Embora nem capecitabina nem a quimioterapia combinada prolonguem a sobrevida global, a quimioterapia combinada tem demonstrado uma melhor sobrevida livre de doença, se comparada ao 5-FU/LV. O médico deve considerar esses resultados ao prescrever capecitabina em monoterapia no tratamento adjuvante do câncer colorretal Dukes C.  Capecitabina é indicada como tratamento de primeira linha de pacientes com câncer colorretal metastático, nos casos em que haja preferência para terapia com fluoropirimidinas. A quimioterapia combinada tem demonstrado benefício na sobrevida se comparado à monoterapia com 5-FU/LV. A comparação entre capecitabina em combinação com oxaliplatina e 5-FU/LV em combinação com oxaliplatina para assegurar segurança ou a manutenção da vantagem de sobrevida não foi adequadamente estudada. Capecitabina combinada com oxaliplatina ou combinada com oxilaplatina e bevacizumabe é indicada para tratamento de primeira linha de câncer colorretal metastático. Capecitabina também pode ser combinada com oxaliplatina para o tratamento de segunda linha do câncer colorretal metastático em pacientes previamente tratados com irinotecano em combinação com um regime de fluoropirimidina como terapia de primeira linha. Câncer gástrico  Capecitabina é indicada como tratamento de primeira linha para pacientes com câncer gástrico em estágio avançado, desde que associada com compostos de platina, como a cisplatina ou oxaliplatina.

Câncer colorretal Monoterapia em câncer colorretal adjuvante Um estudo clínico controlado de fase III, multicêntrico, randomizado, em pacientes com câncer colorretal em estágio III (Dukes C) foi conduzido para estudar o uso de capecitabina como tratamento adjuvante de pacientes com câncer colorretal (Estudo X-ACT: M66001). Nesse estudo, 1.987 Capecitabina 500 mg pacientes foram randomizados para receberem tratamento com capecitabina (1.250 mg/m2, duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido por período de descanso de uma semana, e administrado em ciclos a cada três semanas, durante 24 semanas), ou 5-FU e Leucovorin® (ácido folínico) (esquema de tratamento Mayo: 20 mg/m2 de Leucovorin® intravenoso (i.v.), seguido por 425 mg/m2 i.v. em bolus de 5-FU, nos dias 1 a 5, a cada 28 dias durante 24 semanas). Capecitabina foi pelo menos equivalente ao 5-FU/LV i.v. na sobrevida livre de doença (p = 0,0001, margem de não inferioridade de 1,2). Em toda a população randomizada, as diferenças entre capecitabina e 5-FU/LV na sobrevida livre da doença e sobrevida global mostraram razão de risco de 0,88 (IC 95%, 0,77 – 1,01; p = 0,068) e 0,86 (0,74 – 1,01; p = 0,060), respectivamente. O tempo mediano de acompanhamento no momento da análise era de 6,9 anos.1 Terapia combinada em câncer colorretal adjuvante Capecitabina em combinação com oxaliplatina (XELOX) para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer colorretal foi estudada em estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado de fase III, em pacientes com câncer colorretal estágio III (Dukes C) (estudo NO16968).2 Nesse estudo, 944 pacientes foram randomizados para ciclos de três semanas, durante 24 semanas, com capecitabina (1.000 mg/m2, duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido por período de descanso de uma semana), em combinação com oxaliplatina (infusão intravenosa de 130 mg/m2 durante duas horas do dia 1, a cada três semanas) e 942 pacientes foram randomizados para bolus de 5-FU e Leucovorin®. Na análise primária para sobrevida livre de doença, na população com intenção de tratamento (ITT), XELOX mostrou-se significativamente superior a 5-FU/LV (razão de risco = 0,80, IC 95% = [0,69; 0,93], p = 0,0045). A taxa da sobrevida livre de doença de três anos foi de 71% para XELOX versus 67% para 5-FU/LV. A análise para o objetivo secundário de sobrevida livre de recorrência apoia esses resultados com uma razão de risco de 0,78 (IC 95% = [0,67; 0,92], p = 0,0024) para XELOX versus 5-FU/LV. XELOX mostrou uma tendência a sobrevida global superior, com uma razão de risco de 0,87 (IC 95%= [0,72; 1,05], p = 0,1486) que se traduz em uma redução de 13% no risco de morte. A taxa de sobrevida global de cinco anos foi de 78% para XELOX versus 74% para 5-FU/LV. Os resultados de eficácia baseiam-se em um tempo mediano de observação de 59 meses para a sobrevida global e 57 meses para a sobrevida livre de doença. A taxa de retirada do estudo devido a eventos adversos foi maior no braço de terapia combinada de capecitabina com oxaliplatina (21%) quando comparada com ao braço 5-FU/LV (9%) na população ITT, segundo estudo NO16968. Monoterapia em câncer colorretal metastático Dois estudos clínicos com desenho idêntico, multicêntricos, randomizados, controlados, de fase III foram conduzidos para estudar o uso de capecitabina como tratamento de primeira linha no câncer colorretal metastático (SO14695; SO14796). Nesses estudos, 603 pacientes foram randomizados para o tratamento com capecitabina (1.250 mg/m2, duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido de período de descanso de uma semana, em ciclos de três semanas) e 604 pacientes foram randomizados para o tratamento com 5-FU e Leucovorin® (esquema de tratamento Mayo: 20 mg/m2 de Leucovorin® i.v., seguido de 425 mg/m2 i.v. de 5-FU em bolus, nos dias 1 a 5, a cada 28 dias). Os índices de resposta objetiva global em toda a população randomizada (avaliação do pesquisador) foi 25,7% (capecitabina) versus 16,7% (esquema de tratamento Mayo); p< 0,0002. O tempo mediano até a progressão foi de 140 dias (capecitabina) versus 144 dias (esquema de tratamento Mayo). A sobrevida mediana foi de 392 dias (capecitabina) versus 391 dias (esquema de tratamento Mayo).3,4 Terapia combinada no tratamento de primeira linha de câncer colorretal Um estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado, de fase 3 (NO16966) foi conduzido para o uso de capecitabina em combinação com oxaliplatina ou em combinação com oxaliplatina e bevacizumabe (BV) para o tratamento de primeira linha de câncer colorretal metastático.5 O estudo foi composto por duas partes: uma parte inicial com 2 braços na qual os pacientes foram randomizados para dois grupos diferentes de tratamento, incluindo XELOX ou FOLFOX-4, e uma parte subsequente fatorial 2x2 com 4 grupos distintos de tratamento, incluindo XELOX + placebo (P), FOLFOX-4 + P, XELOX + BV e FOLFOX-4 + BV.

Farmacodinâmica Mecanismo de ação A capecitabina é derivada do carbamato de fluoropirimidina, um agente citotóxico tumor ativado e tumor seletivo, que foi planejado para administração oral. A capecitabina é atóxica in vitro; in vivo, no entanto, é sequencialmente convertida para a fração citotóxica 5-fluoruracila (5-FU), que, por sua vez, é posteriormente metabolizada. A formação de 5-FU ocorre preferencialmente no tumor por um fator angiogênico associado ao tumor, denominado timidina fosforilase (dThdPase), minimizando assim a exposição dos tecidos sadios do organismo a 5-FU sistêmica. A biotransformação enzimática sequencial da capecitabina para 5-FU leva a maiores concentrações de 5-FU nos tecidos tumorais. Após a administração oral de capecitabina para pacientes com câncer colorretal (n = 8), a razão entre a concentração de 5-FU nos tumores colorretais versus tecidos adjacentes foi de 3,2 (variação de 0,9 a 8,0). A razão entre a concentração de 5-FU no tumor versus plasma foi de 21,4 (variação de 3,9 a 59,9), enquanto a razão entre os tecidos saudáveis e o plasma foi de 8,9 (variação de 3,0 a 25,8). A atividade da timidina fosforilase foi quatro vezes maior no tumor colorretal primário do que no tecido adjacente normal. Diversos tumores humanos, como câncer de mama, gástrico, colorretal, colo de útero e ovariano, apresentam nível de timidina fosforilase maior [capaz de converter 5'-DFUR (5'-desoxi-5-fluorouridina) em 5-FU] do que os tecidos normais correspondentes. Tanto as células normais quanto as células tumorais metabolizam o 5-FU para monofosfato de 5-fluoro-2-desoxiuridina (FdUMP) e trifosfato de 5fluoruridina (FUTP). Esses metabólitos causam dano à célula por meio de dois mecanismos diferentes. Inicialmente, o FdUMP e o cofator folato N510-metileno-tetrahidrofolato ligam-se à timidilato sintetase (TS) para formar um complexo ternário covalente. Essa ligação inibe a formação de timidilato a partir do uracil. A timidilato é a precursora necessária do trifosfato de timidina, que por sua vez, é essencial.Capecitabina 500 mg forma que uma deficiência desse composto pode inibir a divisão celular. Além disso, as enzimas nucleares de transcrição podem incorporar FUTP erroneamente, no lugar do trifosfato de uridina (UTP), durante a síntese de RNA. Esse erro metabólico pode interferir com o processamento do RNA e com a síntese proteica.

Capecitabina está contraindicada a pacientes com hipersensibilidade conhecida à capecitabina ou a quaisquer dos demais componentes da fórmula do produto. Capecitabina está contraindicada a pacientes que apresentam história de reações graves e inesperadas à terapia com fluoropirimidinas ou com hipersensibilidade conhecida à fluorouracila. Como as outras fluoropirimidinas, capecitabina está contraindicada a pacientes com conhecida deficiência de DPD (diidropirimidina desidrogenase). Capecitabina não deve ser administrada concomitantemente com sorivudina ou com seus análogos quimicamente relacionados, como a brivudina (vide item “Interações medicamentosas”). Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina inferior a 30 mL/min). Se existirem contraindicações para qualquer um dos agentes em combinação, o agente não deve ser utilizado.

Geral: Os pacientes tratados com capecitabina devem ser cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade. A maioria dos efeitos adversos é reversível e não requer descontinuação permanente da terapia, embora a suspensão e o ajuste de dose possam ser necessários. Obstipação, boca seca e flatulência são eventos gastrintestinais comuns à terapia combinada de capecitabina com outras medicações, como a oxaliplatina. Diarreia: capecitabina pode induzir diarreia, que pode ser grave. Os pacientes com diarreia grave devem ser monitorados cuidadosamente e, se ficarem desidratados, deverão receber fluidos com reposição de eletrólitos. Tratamentos antidiarreicos padrão (por exemplo, loperamida) devem ser instituídos, caso indicado, o quanto antes. Caso necessário, a redução de dose deve ser efetuada (vide item “Posologia e modo de usar”). Desidratação: a desidratação deve ser evitada ou corrigida no início. Os pacientes com anorexia, astenia, náusea, vômito ou diarreia podem ficar desidratados rapidamente. Desidratação pode causar insuficiência renal aguda, especialmente em pacientes com comprometimento preexistente da função renal ou quando a capecitabina é administrada concomitantemente com agentes nefrotóxicos conhecidos. Desfechos fatais de falência renal foram reportados nessas situações (vide item “Reações adversas”). Caso ocorra desidratação de grau 2 (ou maior), o tratamento com capecitabina deve ser imediatamente interrompido, e a desidratação deve ser corrigida. O tratamento não deve ser reiniciado até que o paciente esteja reidratado e todas as causas que levaram à desidratação tenham sido corrigidas ou controladas. As modificações de dose a serem aplicadas são aquelas para o evento adverso que causou a desidratação (vide item “Posologia e modo de usar”). Precauções: O espectro da cardiotoxicidade observado com capecitabina é similar ao de outras pirimidinas fluoretadas. Isso inclui infarto do miocárdio, angina, arritmias, parada cardíaca, insuficiência cardíaca e alterações eletrocardiográficas. Esses eventos adversos podem ser mais comuns em pacientes com história prévia de doença coronariana. Raramente, uma toxicidade grave e inesperada (por exemplo, estomatite, diarreia, neutropenia e neurotoxicidade) associada com 5-FU, foi relacionada a uma deficiência da atividade da diidropirimidina desidrogenase (DPD). Uma ligação entre a diminuição dos níveis de DPD e o aumento dos efeitos tóxicos potencialmente fatais da 5-FU não pode, portanto, ser excluída. Capecitabina pode provocar reações de pele graves, como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (NET) (vide item “Reações adversas - Pós-comercialização”). Capecitabina deve ser permanentemente descontinuada em pacientes que apresentarem uma reação de pele grave possivelmente atribuída ao tratamento com capecitabina. Capecitabina pode induzir síndrome mão-pé [eritrodisestesia palmar-plantar ou eritema acral (das extremidades) induzido por quimioterapia]. É uma toxicidade cutânea, com gravidade variável, de grau 1 a 3 (em pacientes que recebem capecitabina em monoterapia no âmbito da doença metastática, o tempo mediano até início é de 79 dias, com variação de 11 a 360 dias). Síndrome mão-pé persistente ou grave (grau 2 ou maior) pode, eventualmente, levar à perda de impressões digitais, o que poderia impactar a identificação do paciente. O grau 1 da síndrome mão-pé é definido como dormência, disestesia/parestesia, formigamento ou eritema das mãos e/ou pés e/ou desconforto que não interrompe as atividades normais. A síndrome mão-pé grau 2 é definida como eritema doloroso e inchaço dos pés e/ou mãos e/ou desconforto que afeta as atividades diárias do paciente. A síndrome mão-pé grau 3 é definida como descamação úmida, ulceração, bolhas ou dor intensa nos pés e/ou mãos e/ou desconforto intenso que impede o paciente de trabalhar ou executar as atividades diárias normais. Se ocorrer síndrome mão-pé graus 2 ou 3, a administração de capecitabina deve ser interrompida até a resolução do evento ou diminuição da intensidade para grau 1. Após a ocorrência de síndrome mão-pé grau 3, as doses subsequentes de capecitabina devem ser diminuídas.

Anticoagulantes cumarínicos: parâmetros de coagulação e/ou sangramento alterados foram relatados em pacientes que utilizavam concomitantemente capecitabina e anticoagulantes derivados da cumarina como a varfarina e femprocumona. Esses eventos ocorreram dentro de alguns dias e até alguns meses após o início da terapia com capecitabina e, em alguns casos, um mês após a interrupção da ingestão de capecitabina. Em um estudo clínico de interação, após uma dose única de 20 mg de varfarina, capecitabina aumentou em 57% a AUC da S-varfarina, com um aumento de 91% do valor de INR. Esses resultados sugerem uma interação, provavelmente devida a uma inibição do sistema citocromo P450, isoenzima 2C9, por capecitabina. Pacientes que tomam anticoagulantes derivados da cumarina concomitantemente com capecitabina devem ser monitorados regularmente em relação às alterações nos seus parâmetros de coagulação (TP ou INR), e a dose de anticoagulante deve ser ajustada apropriadamente. Substratos do citocromo P450 2C9: não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa com capecitabina e outros fármacos metabolizados pelo citocromo P450 isoenzima 2C9. Devem ser adotadas precauções quando capecitabina for coadministrada com esses fármacos.

Este medicamento deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Prazo de validade Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível. Aspecto físico: Capecitabina 500 mg: comprimido de coloração pêssego, formato oval, biconvexo, revestido, gravado com “500” em um dos lados e liso no outro lado. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Os comprimidos devem ser ingeridos por via oral, pela manhã e à noite, até 30 minutos após as refeições. Ingerir os comprimidos com água. Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado. Doses recomendadas Monoterapia - Câncer de mama e colorretal A dose recomendada para monoterapia de capecitabina é 1.250 mg/m2, duas vezes ao dia (pela manhã e à noite; equivalente a dose diária total de 2.500 mg/m2) durante 14 dias, seguidos por sete dias de descanso. Terapia combinada - Câncer de mama Em combinação com docetaxel, a dose recomendada de capecitabina é de 1.250 mg/m2, duas vezes ao dia (pela manhã e à noite; equivalente a dose total diária de 2.500 mg/m2) durante 14 dias, seguidos de sete dias de descanso, associado ao docetaxel, 75 mg/m2, por infusão intravenosa durante uma hora, a cada três semanas. A pré-medicação, de acordo com a bula de docetaxel, deve ser iniciada antes da administração de docetaxel para os pacientes que o estiverem recebendo em combinação com capecitabina. - Câncer colorretal e gástrico No tratamento combinado, a dose inicial recomendada de capecitabina é de 800 a 1.000 mg/m2 administrada duas vezes ao dia durante duas semanas, seguida de um período de sete dias de descanso, ou 625 mg/m2 duas vezes ao dia quando administrada continuamente (vide item “Resultados de eficácia”). A inclusão de agentes biológicos em um esquema de combinação não tem efeito sobre a dose inicial de capecitabina. O tratamento adjuvante em pacientes com câncer colorretal estágio III é recomendado por um período total de 6 meses. Pré-medicação para manter controlada a hidratação e antiemese, como descrito na bula da cisplatina e oxaliplatina, deve ser iniciada antes da administração de cisplatina para os pacientes que forem submetidos ao tratamento de capecitabina em combinação com cisplatina ou oxaliplatina. Capecitabina é administrada de acordo com a superfície corpórea. As tabelas a seguir mostram exemplos de cálculos da dose recomendada e da dose reduzida (vide item “Ajuste na dose durante o tratamento”), para uma dose inicial de 1.250 mg/m2 ou 1.000 mg/m2.

Experiência dos estudos clínicos As reações adversas a medicamentos consideradas pelo investigador como possível, provável ou remotamente relacionadas com a administração de capecitabina foram obtidas a partir de estudos clínicos conduzidos com capecitabina em monoterapia (na terapia adjuvante de câncer colorretal, terapia de câncer colorretal metastático e câncer de mama metastático) e em estudos clínicos conduzidos com capecitabina em combinação com diferentes regimes quimioterápicos para múltiplas indicações. As reações adversas a medicamentos foram divididas em categorias apropriadas nas tabelas a seguir de acordo com a maior incidência observada a partir da análise conjunta de sete estudos clínicos. Em cada grupo de frequência, as reações adversas estão dispostas em ordem decrescente em relação ao critério de gravidade. As frequências são definidas como muito comuns (≥ 1/10), comuns (≥ 5/100 e < 1/10) e incomuns (≥ 1/1.000 e < 1/100). Fissuras na pele foram relatadas como pelo menos remotamente relacionadas a capecitabina em menos que 2% dos pacientes em sete estudos clínicos concluídos (n = 949). As seguintes reações adversas representam toxicidade conhecida da terapia com fluoropirimidina e foram relatadas como remotamente relacionadas a capecitabina em menos 5% dos pacientes em sete estudos clínicos concluídos (n = 949): – Distúrbios gastrintestinais: boca seca, flatulência, reações adversas relacionadas à ulceração/inflamação das membranas das mucosas, como esofagite, gastrite, duodenite, colite e hemorragia gastrintestinal. – Distúrbios cardíacos: edema dos membros inferiores, dor torácica cardíaca, incluindo angina, cardiomiopatia, infarto/isquemia miocárdica, insuficiência cardíaca, morte súbita, taquicardia, arritmias atriais, incluindo fibrilação atrial, e extrassístoles ventriculares. – Distúrbios do sistema nervoso: insônia, confusão, encefalopatia e alteração dos sinais cerebelares, como ataxia, disartria, alteração no equilíbrio e alteração na coordenação. – Infecções e infestações: reações adversas relacionadas à depressão da medula óssea, comprometimento do sistema imune e/ou rompimento da membrana mucosa, tais como infecções locais, infecções sistêmicas fatais (incluindo etiologias bacteriana, viral e fúngica) e sepse. – Distúrbios do sangue e do sistema linfático: anemia, depressão da medula óssea e pancitopenia. – Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: prurido, esfoliação localizada, hiperpigmentação cutânea, distúrbios ungueais, reações de fotossensibilidade e síndrome da radiossensibilização. – Distúrbios gerais relacionados ao local de administração: dor nas extremidades e dor torácica (não cardíaca). – Olhos: irritação ocular. – Respiratórios: dispneia e tosse. – Musculoesqueléticos: dor lombar, mialgia e artralgia. – Distúrbios psiquiátricos: depressão. – Insuficiência hepática e hepatite colestática foram relatadas durante os estudos clínicos e após a comercialização, mas não foi estabelecida relação causal com o tratamento com capecitabina.