MIELOCADE 3,5MG FR/AMP.

Laboratório:

BERGAMO

SKU:

000398

Registro Ministério da Saúde:

1064602100013

Princípio Ativo:

BORTEZOMIBE

Conservação:

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

MIELOCADE 3,5MG FR/AMP.

Pó liófilo em embalagem com 1 frasco-ampola de 3,5 mg de bortezomibe. USO INTRAVENOSO E SUBCUTÂNEO USO ADULTO

Cada frasco-ampola de pó liófilo contém bortezomibe.............................................................................................................................................................................3,5 mg Excipiente: manitol. Para uso intravenoso: Após a reconstituição com 3,5 mL de solução salina (0,9%), cada mL contém 1 mg de bortezomibe. Para uso subcutâneo: Após a reconstituição com 1,4 mL de solução salina (0,9%), cada mL contém 2,5 mg de bortezomibe.

O bortezomibe é indicado para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo: - que não receberam tratamento prévio e impossibilitados de receberem tratamento com alta dose de quimioterapia e transplante de medula óssea. Nesses pacientes, bortezomibe é utilizado em combinação com melfalana e prednisona. - que receberam pelo menos um tratamento anterior.

Estudo clínico aberto, randomizado em pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento prévio Um estudo clínico prospectivo de Fase 3 (VISTA), aberto, randomizado (1:1), internacional, de 682 pacientes foi conduzido para determinar se bortezomibe (1,3 mg/m2) em combinação com melfalana (9 mg/m2) e prednisona (60 mg/m2) resultou em melhora no tempo de progressão (TTP) quando comparado com melfalana (9 mg/m2) e prednisona (60 mg/m2) em pacientes com mieloma múltiplo sem tratamento prévio. Este estudo incluiu pacientes que não foram candidatos a transplante de células- tronco. O tratamento foi administrado para um máximo de 9 ciclos (aproximadamente 54 semanas) e foi descontinuado em caso de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A condição basal demográfica e as características dos pacientes estão resumidas na Tabela 1.

Propriedades Farmacodinâmicas Mecanismo de ação O bortezomibe é um inibidor reversível da atividade do tipo quimiotripsina do proteassoma 26S em células de mamíferos. O proteassoma 26S é um complexo proteico grande que degrada proteínas ubiquitinadas. A via da ubiquitina-proteassoma representa um papel essencial na regulação da concentração intracelular de proteínas específicas, mantendo, desta forma, a homeostase intracelular. A inibição do proteassoma 26S impede esta proteólise dirigida o que pode afetar as cascatas múltiplas de sinalização dentro da célula. Esta interrupção dos mecanismos normais de homeostasia pode levar à morte celular. Os experimentos demonstraram que o bortezomibe é citotóxico para uma variedade de tipos de células neoplásicas in vitro. O bortezomibe causa um retardo no crescimento tumoral in vivo em modelos tumorais pré-clínicos, incluindo mieloma múltiplo. Propriedades Farmacocinéticas Farmacocinética Após a administração intravenosa em bolus de 1,0 mg/m2 e 1,3 mg/m2 em onze pacientes com mieloma múltiplo, a média da concentração plasmática máxima de bortezomibe foi, respectivamente, de 57 e 112 ng/mL após a primeira dose. Em doses subsequentes, a média observada da concentração plasmática máxima variou de 67 a 106 ng/mL para dose de 1,0 mg/ m2 e 89 a 120 ng/mL para a dose de 1,3 mg/m2. A meia-vida média de eliminação de bortezomibe após o regime de múltiplas doses variou de 40 a 193 horas. O bortezomibe é eliminado mais rapidamente após a primeira dose do que após as doses subsequentes. As médias totais de depuração corporal foram de 102 e 112 L/h após a primeira dose de 1,0 mg/m2e 1,3 mg/m2, respectivamente, e variou de 15 a 32 L/h após doses subsequentes de 1,0 mg/ m2 e 1,3 mg/m2, respectivamente. No sub-estudo de farmacocinética/farmacodinâmica do estudo Fase 3, após uma injeção IV em bolus ou SC de uma dose de 1,3 mg/m2 a pacientes com mieloma múltiplo (n = 14 para IV, n = 17 para SC), a exposição sistêmica total após a administração de repetidas doses (AUClast) foi equivalente para as vias de administração SC e IV. A Cmax após administração SC (20,4 ng/mL) foi menor que a IV (223 ng/mL). A razão da média geométrica para AUClast foi 0,99 e intervalos de confiança de 90% foram 80,18% - 122,80%. Distribuição O volume médio de distribuição de bortezomibe variou de 1659 a 3294 litros após a primeira dose ou após a administração de repetidas doses de 1,0 mg/m2 ou 1,3 mg/m2em pacientes com mieloma múltiplo. Isto sugere que o bortezomibe se distribui amplamente através dos tecidos periféricos. A ligação do bortezomibe às proteínas plasmáticas foi em média 83% na faixa de concentração de 100-1000 ng/mL. Metabolismo Estudos in vitro com microssomas hepáticos humanos e isoenzimas do citocromo P450 humano indicam que o bortezomibe é metabolizado principalmente por oxidação via isoenzimas 3A4, 2C19 e 1A2 do citocromo P450. O metabolismo do bortezomibe pelas enzimas CYP 2D6 e 2C9 é mínimo. A principal via metabólica é remoção de um átomo de boro para formar dois metabólitos sem boro que subsequentemente sofrem hidroxilação para diversos metabólitos. Os metabólitos sem boro do bortezomibe são inativos como inibidores do proteassoma 26S. Dados agrupados do plasma de 8 pacientes aos 10 minutos e aos 30 minutos após a administração IV indicam que os níveis plasmáticos de metabólitos são baixos em comparação ao fármaco-mãe. Eliminação As vias de eliminação do bortezomibe não foram caracterizadas em seres humanos. Populações especiais Idade, sexo e raça Os efeitos do sexo e raça sobre a farmacocinética do bortezomibe não foram avaliados. A farmacocinética do bortezomibe foi caracterizada seguindo uma administração intravenosa por bolus com dose de 1,3 mg/m2, duas vezes por semana a 104 pacientes pediátricos (2-16 anos) com leucemia linfoblástica aguda (LLA) ou leucemia mieloide aguda (LMA). Baseado em uma análise farmacocinética populacional, a depuração de bortezomibe aumentou com o aumento da área de superfície corporal (ASC). Média geométrica da depuração (%CV) foi 7,79 (25%) L/hr/m2, volume de distribuição no estado de equilíbrio foi 834 (39%) L/m2, e a meia-vida de eliminação foi de 100 (44%) horas.

O bortezomibe é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao bortezomibe, boro ou manitol. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

O bortezomibe deve ser administrado sob a supervisão de médico com experiência no uso de tratamento antineoplásico. Ocorreram casos fatais de administração inadvertida de bortezomibe pela via intratecal. O bortezomibe deve ser administrado somente pelas vias intravenosa e subcutânea. O BORTEZOMIBE NÃO DEVE SER ADMINISTRADO PELA VIA INTRATECAL. Em geral, o perfil de segurança de pacientes tratados com bortezomibe em monoterapia foi similar ao observado em pacientes tratados com bortezomibe combinado com melfalana e prednisona. Neuropatia periférica O tratamento com bortezomibe causa neuropatia periférica que é predominantemente sensorial. Entretanto, foram relatados casos de neuropatia motora grave com ou sem neuropatia sensorial periférica. Pacientes com sintomas pré-existentes (dormência, dor ou sensação de queimação nos pés ou mãos) e/ou sinais de neuropatia periférica podem apresentar piora da neuropatia periférica (incluindo Grau ≥ 3) durante o tratamento com bortezomibe. Os pacientes devem ser monitorados quanto aos sintomas de neuropatia, como sensação de queimação, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, desconforto, dor neuropática ou fraqueza. No estudo Fase 3 comparando bortezomibe IV versus SC, a incidência de eventos de neuropatia periférica Grau ≥ 2 foi de 24% para SC e de 41% para IV (p = 0,0124). Neuropatia periférica Grau ≥ 3 ocorreu em 6% dos pacientes no grupo de tratamento SC, comparado a 16% no grupo de tratamento IV (p = 0,0264) (Tabela 17). Portanto, pacientes com neuropatia periférica pré-existente ou com alto risco de neuropatia periférica podem se beneficiar com o uso de bortezomibe subcutâneo. Pacientes que apresentarem piora ou aparecimento de neuropatia periférica podem exigir uma mudança de dose, esquema de tratamento ou via de administração para SC. Após o ajuste de doses, a melhora ou resolução da neuropatia periférica foi relatada em 51% dos pacientes com neuropatia periférica Grau ≥ 2 no estudo Fase 3 com agente único, de bortezomibe versus dexametasona. A melhora ou resolução da neuropatia periférica foi relatada em 73% dos pacientes que descontinuaram o medicamento devido à neuropatia periférica Grau 2 ou que apresentaram neuropatia periférica Grau ≥ 3 nos estudos Fase 2. Hipotensão Em estudos Fase 2 e 3 como agente único para o tratamento de mieloma múltiplo, a incidência de hipotensão (postural, ortostática e hipotensão inespecífica) foi de 11 a 12%. Estes eventos são observados ao longo do tratamento. Recomenda-se cautela ao tratar pacientes com história de síncope, pacientes recebendo medicamentos sabidamente associados com hipotensão e pacientes desidratados. A conduta na hipotensão ortostática/postural deve incluir ajuste da medicação anti-hipertensiva, hidratação ou administração de mineralocorticoides e/ou simpatomiméticos. Alterações cardíacas Desenvolvimento agudo ou exacerbação de insuficiência cardíaca congestiva e/ou início de redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo têm sido relatados, incluindo relatos em pacientes com pouco ou nenhum risco de redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo. Pacientes com fatores de risco ou com doença cardíaca pré-existente devem ser cuidadosamente monitorados. Em um estudo Fase 3 com agente único, de bortezomibe versus dexametasona, a incidência de qualquer alteração cardíaca que aparece com o tratamento foi de 15% e 13%, respectivamente. A incidência de eventos de insuficiência cardíaca (edema pulmonar agudo, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, choque cardiogênico e edema pulmonar) foi similar nos grupos de bortezomibe e dexametasona, 5% e 4%, respectivamente. Houve casos isolados de prolongamento do intervalo QT em estudos clínicos; a causalidade não foi estabelecida. Eventos hepáticos Têm sido relatados casos raros de insuficiência hepática aguda em pacientes recebendo medicações concomitantes múltiplas e com sérias condições médicas de base. Outros eventos adversos relatados incluem aumento das enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia e hepatite. Estas alterações podem ser reversíveis com a descontinuação de bortezomibe. Há informações limitadas relacionadas à reexposição nestes pacientes.

Estudos in vitro e ex vivo em animais indicam que o bortezomibe é um inibidor fraco das isoenzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 do citocromo P450. Baseado na ação limitada (7%) do CYP2D6 sobre o metabolismo do bortezomibe, não é esperado que o CYP2D6 afete a disposição global do bortezomibe. Um estudo de interação medicamentosa avaliando o efeito de cetoconazol, potente inibidor do CYP3A4, na farmacocinética de bortezomibe, demonstrou aumento na média de AUC de bortezomibe 35%, baseado em dados de 12 pacientes. Portanto, os pacientes devem ser monitorados quando ocorrer administração concomitante de bortezomibe com potentes inibidores do CYP3A4 (como por exemplo: cetoconazol e ritonavir). Em um estudo de interação medicamentosa avaliando o efeito do omeprazol, potente inibidor do CYP2C19, na farmacocinética de bortezomibe, não foi demonstrada alteração significativa na farmacocinética de bortezomibe, baseado em dados provenientes de 17 pacientes. Um estudo de interação medicamentosa avaliando o efeito de rifampicina, um potente indutor do CYP3A4, na farmacocinética de bortezomibe demonstrou uma redução média de AUC de bortezomibe de 45%, baseado nos dados obtidos de 6 pacientes. Portanto, o uso concomitante de bortezomibe com indutores potentes do CYP3A4 não é recomendado, já que a eficácia pode ser reduzida. Exemplos de indutores do CYP3A4 são rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e Erva-de-São-João. No mesmo estudo de interação medicamentosa, foi avaliado o efeito de dexametasona, um indutor fraco de CYP3A4. Baseado nos dados obtidos de 7 pacientes, não houve efeito significativo na farmacocinética de bortezomibe. Um estudo de interação medicamentosa avaliando o efeito de melfalana-prednisona sobre bortezomibe mostrou um aumento de 17% na AUC média de bortezomibe baseado em dados de 21 pacientes. Isto não é considerado clinicamente relevante. Pacientes que estão recebendo tratamento concomitante com bortezomibe e fármacos inibidores ou indutores da enzima 3A4 do citocromo P450 devem ser monitorados de perto no que se refere a sinais de toxicidade ou eficácia reduzida. Durante os estudos clínicos, foram relatadas hipoglicemia e hiperglicemia em pacientes diabéticos recebendo hipoglicemiantes orais. Pacientes em tratamento com agentes antidiabéticos orais e que recebem bortezomibe podem necessitar monitoramento da glicemia e ajuste da dose da medicação antidiabética. Os pacientes devem ser orientados sobre o uso de medicações concomitantes que podem estar associadas à neuropatia periférica, tais como amiodarona, antivirais, isoniazida, nitrofurantoína ou estatinas, ou com redução da pressão arterial.

As embalagens de bortezomibe devem ser mantidas em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), protegidas da luz. Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de fabricação. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Após reconstituição, a solução resultante deve ser clara e incolor. O medicamento reconstituído pode ser administrado em até 8 horas após o preparo se estiver a uma temperatura inferior a 25°C. A solução reconstituída pode ser armazenada por até 8 horas no frasco original, podendo permanecer em uma seringa por até 3 horas nesta mesma temperatura. Não pode ser armazenado a uma temperatura maior que 30°C. Após preparo, manter por até 8 horas no frasco original ou por até 3 horas na seringa, a uma temperatura inferior a 25°C. Aspecto físico O bortezomibe é um pó liófilo de cor branca a quase branca em um frasco de vidro transparente. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

O bortezomibe pode ser administrado por ambas as vias IV ou SC. Para as diferentes vias de administração, diferentes volumes de solução de cloreto de sódio 0,9% são utilizados para reconstituir o medicamento. Após a reconstituição, a concentração de bortezomibe por mL de solução para a administração subcutânea (2,5 mg/mL) é maior que a concentração para a administração intravenosa (1,0 mg/mL). Como cada via de administração tem diferentes concentrações da solução reconstituída, deve-se ter cuidado ao calcular o volume a ser administrado. O conteúdo de cada frasco-ampola de bortezomibe deve ser reconstituído apenas com solução salina normal (0,9%), de acordo com as seguintes instruções baseadas na via de administração:

Resumo dos estudos clínicos de bortezomibe IV em pacientes com mieloma múltiplo recidivado/refratário A segurança e eficácia de bortezomibe foi avaliada em 3 estudos com a dose recomendada de 1,3 mg/m2, incluindo um estudo Fase 3, randomizado, comparativo, versus dexametasona de 669 pacientes com mieloma múltiplo refratário ou recidivado que já haviam recebido de 1 a 3 linhas terapêuticas anteriores (M34101-039); um estudo Fase 2, braço único, aberto, multicêntrico com 202 pacientes que haviam recebido pelo menos 2 terapias anteriores e demonstraram progressão da doença na terapia mais recente (M34101-025); e um estudo clínico Fase 2, dose-resposta em mieloma múltiplo recidivado em pacientes que tiveram progressão ou recidiva da doença após terapia de primeira linha com bortezomibe1,0 mg/m2 ou 1,3 mg/m2 (M34100-024).