Em estoque
ROCHE
Ref:
7896226506487
Compartilhar

KADCYLA 100MG FR/AMP.

KADCYLA 100MG FR/AMP.
R$10.121,56

Calcule o Frete

Calculando...

Os valores apresentados são apenas para consulta, o valor real da parcela será exibido no fechamento do pedido.
Refrigeração

Descrição do Medicamento

Laboratório:

ROCHE

SKU:

000133

Registro Ministério da Saúde:

1010006590015

Princípio Ativo:

TRASTUZUMABEENTANSINA

Conservação:

Deve ser armazenado sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8ºC).

KADCYLA 100MG FR/AMP.

Kadcyla® 100 mg e 160 mg. Pó liofilizado para solução injetável. Cada embalagem contém um frasco-ampola de uso único com 100 mg ou 160 mg de pó liofilizado de trastuzumabe entansina para solução injetável para infusão via intravenosa após reconstituição e diluição. INFUSÃO VIA INTRAVENOSA USO ADULTO

Kadcyla® 100 mg Princípio ativo: cada frasco-ampola de uso único contém 100 mg de pó liofilizado de trastuzumabe entansina para solução injetável, destinado a veicular 5 mL (20 mg/mL). Kadcyla® 160 mg Princípio ativo: cada frasco-ampola de uso único contém 160 mg de pó liofilizado de trastuzumabe entansina para solução injetável, destinado a veicular 8 mL (20 mg/mL). Excipientes: sacarose, ácido succínico, hidróxido de sódio e polissorbato 20.

As informações disponíveis nessa bula aplicam-se exclusivamente a Kadcyla®.

Câncer de mama metastático Kadcyla® é indicado em monoterapia para tratamento de pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente avançado não ressecável, que tenham recebido tratamento prévio com trastuzumabe e um taxano.

Câncer de mama metastático Um estudo clínico fase III, randomizado, multicêntrico, internacional, aberto (TDM4370g/BO21977) foi conduzido com pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente avançado não ressecável que receberam terapia prévia à base de taxano e trastuzumabe, incluindo pacientes que receberam terapia prévia com trastuzumabe e um taxano como adjuvantes e que apresentaram recidiva dentro de seis meses após completarem a terapia adjuvante. Antes da inclusão, era necessário que amostras de tumor de mama fossem confirmadas como doença HER2-positivo, definida pelo escore de 3+ por IHQ (imuno-histoquímica) ou amplificação genética por ISH (hibridização in situ). Características basais dos pacientes e do tumor foram bem equilibradas entre os grupos de tratamento. Para pacientes randomizados para Kadcyla®, a idade mediana foi de 53 anos, a maioria dos pacientes era mulheres (99,8%), a maioria era branca (72%) e 57% apresentavam doença positiva para receptor de estrógeno e/ou progesterona. O estudo comparou a segurança e a eficácia de Kadcyla® com a de lapatinibe mais capecitabina. No total, 991 pacientes foram randomizados para Kadcyla® ou lapatinibe mais capecitabina como vemos a seguir:1 • Braço Kadcyla®: 3,6 mg/kg via intravenosa (IV), em 30 a 90 minutos no Dia 1, de um ciclo de 21 dias, • Braço controle (lapatinibe mais capecitabina): lapatinibe 1250 mg/dia via oral, uma vez por dia, de um ciclo de 21 dias, mais capecitabina 1000 mg/m2 via oral, duas vezes por dia, nos Dias 1 a 14 de um ciclo de 21 dias.

Propriedades farmacodinâmicas Mecanismo de ação Kadcyla®, trastuzumabe entansina, é um conjugado de anticorpo-medicamento que tem HER2 como alvo e contém a IgG1 anti-HER2 humanizada, trastuzumabe, ligada de forma covalente com a droga inibitória de microtúbulo DM1 (um derivado de maitansina) por meio do ligante tioéter estável MCC (4-[N-maleimidometil] ciclohexano-1-carboxilato). Entansina diz respeito ao complexo MCC-DM1. Em média, 3,5 moléculas de DM1 são conjugadas a cada molécula de trastuzumabe. A conjugação de DM1 a trastuzumabe confere seletividade do agente citotóxico para células tumorais que superexpressam HER2, aumentando assim a veiculação intracelular de DM1 diretamente às células malignas. Com a ligação ao HER2, trastuzumabe entansina sofre internalização mediada por receptor e subsequente degradação lisossomal, resultando na liberação de catabólitos citotóxicos contendo DM1 (principalmente lisina-MCC-DM1). Kadcyla® tem os mecanismos de ação de trastuzumabe e DM1. • Trastuzumabe entansina, como o trastuzumabe, liga-se ao subdomínio IV do domínio extracelular HER2 (DEC), bem como a receptores Fcγ e complemento C1q. Além disso, Kadcyla®, como trastuzumabe, inibe a dispersão do DEC de HER2, inibe a sinalização por meio da via da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3-K) e faz a mediação de citotoxicidade celular por meio de anticorpos (ADCC) em células de câncer de mama humano que superexpressam HER2. • DM1, o componente citotóxico de Kadcyla®, liga-se à tubulina. Pela inibição da polimerização da tubulina, tanto DM1 quanto Kadcyla® fazem com que as células parem na fase G2/M do ciclo celular, finalmente levando à apoptose da célula. Os resultados de ensaios de citotoxicidade in vitro mostram que DM1 é de 20 a 200 vezes mais potente que os taxanos e alcaloides da vinca. • O ligante MCC é projetado para limitar a liberação sistêmica e aumentar e direcionar a veiculação de DM1, como demonstrado pela detecção de níveis muito baixos de DM1 livre no plasma.

Kadcyla® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade a trastuzumabe entansina ou a qualquer um dos excipientes contidos no medicamento.

Gerais Pacientes tratados com Kadcyla® precisam ter tumores confirmados como HER2-positivos de acordo com avaliação da superexpressão da proteína HER2 ou amplificação de gene. Toxicidade pulmonar Casos de pneumopatia intersticial (PPI), incluindo pneumonite, alguns levando à síndrome do desconforto respiratório agudo ou evolução fatal, foram reportados em estudos clínicos com Kadcyla® (vide item “Reações Adversas”). Sinais e sintomas incluem dispneia, tosse, fadiga e infiltrados pulmonares. Recomenda-se que o tratamento com Kadcyla® seja definitivamente descontinuado em pacientes com diagnóstico de PPI ou pneumonite. Pacientes com dispneia ao repouso causada por complicações de doença maligna avançada e comorbidades podem apresentar risco maior de eventos pulmonares. Hepatotoxicidade Hepatotoxicidade, predominantemente na forma de aumentos assintomáticos das concentrações de transaminases séricas (elevações de transaminases Graus 1-4), foi observada durante tratamento com Kadcyla® em estudos clínicos (vide item “Reações Adversas”). As elevações de transaminases foram geralmente transitórias, com um pico de elevação no Dia 8 após o tratamento e subsequente recuperação ao Grau 1 ou menor antes do próximo ciclo. Observou-se também efeito cumulativo de Kadcyla® sobre as transaminases. Na maioria dos casos, pacientes com níveis elevados de transaminases apresentaram melhora para Grau 1 ou normal dentro de 30 dias, a partir da última dose de Kadcyla®. Distúrbios hepatobiliares graves, incluindo alguns com desfecho fatal causados por lesões no fígado induzidas por medicamentos e hiperplasia nodular regenerativa (HNR) do fígado, foram observados, em estudos clínicos, em pacientes tratados com Kadcyla®. Casos observados podem ter sido confundidos por comorbidades e/ou administração concomitante de medicamentos com conhecido potencial de hepatotoxicidade. A função hepática deve ser monitorada antes da introdução do tratamento e a cada dose de Kadcyla®. Reduções de dose ou descontinuação para transaminases séricas e bilirrubina total aumentadas são especificadas no item “Posologia e Modo de Usar – Modificações de dose”. Kadcyla® não foi estudado em pacientes com transaminases séricas > 2,5 x LSN (limite superior da normalidade) ou bilirrubina total > 1,5 x LSN antes da introdução do tratamento. O tratamento com Kadcyla® em pacientes com transaminases séricas > 3 x LSN e bilirrubina total concomitante > 2 x LSN deve ser definitivamente descontinuado. Foram identificados casos de HNR do fígado a partir de biópsias hepáticas em pacientes tratados com Kadcyla®. HNR é uma condição hepática rara, caracterizada por transformação benigna disseminada de parênquima hepático em pequenos nódulos regenerativos, que pode levar à hipertensão portal não cirrótica. O diagnóstico de HNR pode ser confirmado apenas por histopatologia. HNR deve ser considerada em todos os pacientes com sintomas clínicos de hipertensão portal e/ou cirrose do tipo padrão observada na tomografia computadorizada (TC) do fígado, mas com transaminases normais e sem outras manifestações de cirrose. Com um diagnóstico de HNR, Kadcyla® precisa ser descontinuado definitivamente. Disfunção ventricular esquerda Pacientes tratados com Kadcyla® apresentam risco aumentado para desenvolvimento de disfunção ventricular esquerda. Fração de ejeção de ventrículo esquerdo (FEVE) < 40% foi observada em pacientes tratados com Kadcyla® e, portanto, insuficiência cardíaca congestiva (ICC) sintomática é um potencial risco. Testes padrão de função cardíaca [ecocardiograma ou angiografia radioisotópica e cintilografia sincronizada das câmaras cardíacas (MUGA)] devem ser realizados antes do início e em intervalos regulares (por exemplo, a cada três meses) durante o tratamento com Kadcyla®. O tratamento com Kadcyla® não foi estudado em pacientes com FEVE < 50% antes do início do tratamento. Orientações específicas relativas às modificações de dose e descontinuação são fornecidas no item “Posologia e Modo de Usar – Modificações de dose”. Reações relacionadas à infusão O tratamento com Kadcyla® não foi estudado em pacientes que tinham descontinuado definitivamente trastuzumabe por causa de reações relacionadas à infusão (RRI); o tratamento com Kadcyla® não é recomendado a esses pacientes. Reações relacionadas à infusão, caracterizadas por um ou mais dos seguintes sintomas – rubor, calafrios, febre, dispneia, hipotensão, sibilos, broncoespasmo e taquicardia – foram reportadas em estudos clínicos de Kadcyla®. Em geral, esses sintomas não foram graves (vide item “Reações Adversas”). Na maioria dos pacientes, essas reações foram resolvidas durante várias horas ou um dia depois de encerrada a infusão. O tratamento com Kadcyla® deve ser interrompido em pacientes com RRI graves. O tratamento com Kadcyla® deve ser definitivamente descontinuado em caso de reação relacionada à infusão potencialmente fatal (vide item “Posologia e Modo de Usar – Modificações de dose”). Reações de hipersensibilidade Os pacientes devem ser observados cuidadosamente para verificar o aparecimento de reações de hipersensibilidade, especialmente durante a primeira infusão. Hipersensibilidade, incluindo reações tipo anafilactoides graves, foi observada em estudos clínicos durante tratamento com Kadcyla®. As medicações para tratar essas reações, bem como equipamento de emergência, devem estar disponíveis para uso imediato. Trombocitopenia Trombocitopenia, ou número reduzido de plaquetas, foi reportada em pacientes em estudos clínicos com Kadcyla®. A maioria desses pacientes apresentou eventos Grau 1 ou 2 (> 50.000/mm3), sendo que o ponto mais baixo ocorre em torno do Dia 8 e, geralmente, regridem para grau 0 ou 1 (> 75.000/mm3), por ocasião da dose seguinte programada. Em estudos clínicos, a incidência e gravidade da trombocitopenia foram maiores em pacientes asiáticos. Casos de eventos de hemorragia com desfecho fatal têm sido observados. Casos graves de eventos hemorrágicos, incluindo hemorragia do sistema nervoso central, têm sido relatados em estudos clínicos com Kadcyla®; esses eventos foram independentes da etnia. Em alguns dos casos observados, os pacientes também estavam recebendo terapia anticoagulação.

Não foram conduzidos estudos formais em humanos sobre interação medicamentosa com Kadcyla®. Estudos sobre metabolismo in vitro em microssomos hepáticos humanos sugerem que DM1, um componente do trastuzumabe entansina, é metabolizado principalmente pelo CYP3A4 e, em menor extensão, por CYP3A5. DM1 não induz nem inibe o metabolismo mediado por P450 in vitro. Deve-se tomar cuidado quando Kadcyla® é coadministrado com inibidores potentes de CYP3A. Recomenda-se sempre consultar a bula dos medicamentos utilizados concomitantemente pelo paciente, devido às potenciais interações medicamentosas.

Armazenamento Frascos-ampola Armazenar os frascos-ampola sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8ºC). Prazo de validade do pó em frasco-ampola fechado Este medicamento possui prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Prazo de validade da solução reconstituída Os frascos-ampola do produto reconstituído com água estéril para injetáveis devem ser utilizados imediatamente depois da reconstituição. Se não forem utilizados imediatamente, os frascos-ampola reconstituídos podem ser armazenados durante até 24 horas em temperatura entre 2 e 8ºC, e devem ser descartados depois desse período. Não congelar a solução reconstituída. Após aberto e reconstituído com água estéril para injetáveis, válido por até 24 horas, se mantido sob refrigeração em temperatura entre 2 e 8ºC. Não pode ser congelado. Prazo de validade da solução para infusão contendo o produto reconstituído A solução reconstituída de trastuzumabe entansina, diluída em bolsas de cloreto de polivinila (PVC) ou de poliolefina sem látex e sem PVC, contendo solução de cloreto de sódio 0,9% ou cloreto de sódio 0,45%, pode ser armazenada em temperatura entre 2 e 8ºC, durante até 24 horas antes do uso. Material particulado pode ser observado durante o armazenamento, se diluído em solução de cloreto de sódio 0,9%; portanto, é necessário um filtro em linha de polietersulfona (PES) de 0,22 µm para administração (vide item “Posologia e Modo de Usar – Instruções especiais para uso e manipulação”). Não congelar a solução para infusão contendo o produto reconstituído. Após reconstituição e diluição em bolsa com solução de cloreto de sódio 0,9% ou 0,45%, válido por até 24 horas, se mantido em temperatura entre 2 e 8ºC. Não pode ser congelado. Características físicas e organolépticas Kadcyla® apresenta-se sob forma de pó branco a quase branco. A cor da solução reconstituída varia de incolor a marrom-clara e deve estar livre de partículas visíveis, límpida a discretamente opalescente. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Para evitar erros na medicação, é importante verificar os rótulos do frasco-ampola para garantir que a droga que está sendo preparada e administrada é Kadcyla® (trastuzumabe entansina) e não trastuzumabe. A terapia com Kadcyla® deve ser administrada exclusivamente sob a supervisão de um profissional de saúde com experiência no tratamento de pacientes com câncer. Os pacientes tratados com Kadcyla® devem apresentar tumores HER2-positivo, definidos como um escore de 3+ pela imuno-histoquímica (IHQ) ou uma razão > 2,0 por hibridização in situ (ISH) em um teste validado. Para aumentar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial do produto administrado deve ser claramente registrado (ou declarado) no prontuário médico do paciente. A substituição de Kadcyla® por qualquer outro medicamento biológico exige o consentimento do médico prescritor. Kadcyla® precisa ser reconstituído e diluído por um profissional de saúde e administrado na forma de infusão intravenosa (vide item “Posologia e Modo de Usar - Instruções especiais para uso e manipulação”). Não administre como injeção intravenosa direta ou em bolus. Instruções especiais para uso e manipulação Deve ser usada técnica asséptica adequada. Procedimentos adequados para preparação de drogas quimioterápicas devem ser empregados. O produto reconstituído não contém conservante e se destina exclusivamente a uso único. Despreze qualquer porção não utilizada. • Utilizando uma seringa estéril, injete lentamente 5 mL de água estéril para injetáveis no frasco-ampola de 100 mg ou 8 mL de água estéril para injetáveis no frasco-ampola de 160 mg de trastuzumabe entansina. A concentração final da solução reconstituída será de, aproximadamente, 20 mg/mL. • Faça movimentos circulares suaves com o frasco-ampola até que esteja completamente dissolvido. NÃO AGITE! • Armazene trastuzumabe entansina reconstituído em temperatura entre 2 e 8ºC. Descarte o trastuzumabe entansina não utilizado após 24 horas. A solução reconstituída deve ser inspecionada visualmente na busca de material particulado e alterações de cor antes da administração. A solução reconstituída deve estar livre de partículas visíveis, límpida a discretamente opalescente. A cor da solução reconstituída deve ser incolor a marrom-clara. Não utilize o medicamento se a solução reconstituída contiver partículas visíveis ou estiver turva ou com alteração de cor. Instruções para diluição Determine o volume necessário de solução com base na dose de 3,6 mg de trastuzumabe entansina/kg de peso (vide item “Posologia e Modo de Usar – Modificações de dose” para esquema de redução de dose): Volume (mL) = Peso corpóreo (kg) x dose (mg/kg) 20 mg/mL (concentração de solução reconstituída) A quantidade apropriada da solução deve ser retirada do frasco-ampola e adicionada a uma bolsa de infusão contendo 250 mL de cloreto de sódio 0,45% ou cloreto de sódio 0,9%. Não deve ser usada solução de dextrose (5%). O cloreto de sódio 0,45% pode ser usado sem um filtro em linha de polietersulfona (PES) de 0,22 µm. Se for usado cloreto de sódio 0,9% para infusão, é necessário um filtro em linha de polietersulfona (PES) de 0,22 µm. Assim que a infusão for preparada, ela deve ser aplicada imediatamente. Se não for utilizada imediatamente, a infusão pode ser armazenada durante até 24 horas em um refrigerador em temperatura entre 2 e 8 oC. A infusão não pode ser congelada nem agitada durante o armazenamento. Incompatibilidades A solução de dextrose (5%) não deve ser usada, porque provoca agregação de proteínas. Trastuzumabe entansina não deve ser misturado nem diluído com outras drogas. Esquema de dosagem A dose recomendada de Kadcyla® é de 3,6 mg/kg, administrada em infusão intravenosa, a cada 3 semanas (ciclo de 21 dias), até a progressão da doença ou ocorrência de toxicidade inaceitável. A dose inicial deve ser administrada na forma de infusão intravenosa durante 90 minutos. Os pacientes devem ser observados durante a infusão e por, pelo menos, 90 minutos depois da dose inicial para verificar o eventual aparecimento de febre, calafrios ou outras reações relacionadas à infusão. O local de infusão deve ser monitorado cuidadosamente para verificar possível infiltração subcutânea durante a administração da droga (vide item “Advertências e Precauções - Extravasamento”). Se as primeiras infusões forem bem toleradas, as doses subsequentes de Kadcyla® podem ser administradas em infusões de 30 minutos e os pacientes devem ser observados durante as infusões e por, pelo menos, 30 minutos depois delas. A velocidade de infusão de Kadcyla® deve ser diminuída ou interrompida se o paciente desenvolver sintomas relacionados à infusão (vide item “Advertências e Precauções”). Descontinue Kadcyla® na presença de reações à infusão potencialmente fatais. A dose máxima de Kadcyla® que pode ser administrada é 3,6 mg/kg a cada 3 semanas. O medicamento não deve ser administrado em doses maiores que essa quantidade. Dose atrasada ou perdida Se uma dose programada for perdida, ela deve ser administrada o mais brevemente possível. Não aguarde até o próximo ciclo planejado. O esquema de administração deve ser ajustado para manter um intervalo de 3 semanas entre as doses. A infusão pode ser administrada na velocidade que o paciente tolerou a infusão mais recente. Modificações de dose O manejo de eventos adversos sintomáticos pode exigir interrupção temporária, redução de dose ou descontinuação de tratamento com Kadcyla®, conforme as orientações fornecidas nas Tabelas 2-6. A dose de Kadcyla® não deve ser reescalonada depois de ter sido feita uma redução de dose.

Estudos clínicos A segurança de Kadcyla® foi avaliada em mais de 880 pacientes em estudos clínicos. A Tabela 7 resume as reações adversas à droga (RADs) que foram reportadas em associação com o uso de Kadcyla® em estudos clínicos. Nesta seção, as seguintes categorias de frequência foram usadas: muito comuns (>1/10), comuns (> 1/100 a < 1/10), incomuns (> 1/1.000 a < 1/100).

Laboratório:

ROCHE

SKU:

000133

Registro Ministério da Saúde:

1010006590015

Princípio Ativo:

TRASTUZUMABEENTANSINA

Conservação:

Deve ser armazenado sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8ºC).

KADCYLA 100MG FR/AMP.

Kadcyla® 100 mg e 160 mg. Pó liofilizado para solução injetável. Cada embalagem contém um frasco-ampola de uso único com 100 mg ou 160 mg de pó liofilizado de trastuzumabe entansina para solução injetável para infusão via intravenosa após reconstituição e diluição. INFUSÃO VIA INTRAVENOSA USO ADULTO

Kadcyla® 100 mg Princípio ativo: cada frasco-ampola de uso único contém 100 mg de pó liofilizado de trastuzumabe entansina para solução injetável, destinado a veicular 5 mL (20 mg/mL). Kadcyla® 160 mg Princípio ativo: cada frasco-ampola de uso único contém 160 mg de pó liofilizado de trastuzumabe entansina para solução injetável, destinado a veicular 8 mL (20 mg/mL). Excipientes: sacarose, ácido succínico, hidróxido de sódio e polissorbato 20.

As informações disponíveis nessa bula aplicam-se exclusivamente a Kadcyla®.

Câncer de mama metastático Kadcyla® é indicado em monoterapia para tratamento de pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente avançado não ressecável, que tenham recebido tratamento prévio com trastuzumabe e um taxano.

Câncer de mama metastático Um estudo clínico fase III, randomizado, multicêntrico, internacional, aberto (TDM4370g/BO21977) foi conduzido com pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente avançado não ressecável que receberam terapia prévia à base de taxano e trastuzumabe, incluindo pacientes que receberam terapia prévia com trastuzumabe e um taxano como adjuvantes e que apresentaram recidiva dentro de seis meses após completarem a terapia adjuvante. Antes da inclusão, era necessário que amostras de tumor de mama fossem confirmadas como doença HER2-positivo, definida pelo escore de 3+ por IHQ (imuno-histoquímica) ou amplificação genética por ISH (hibridização in situ). Características basais dos pacientes e do tumor foram bem equilibradas entre os grupos de tratamento. Para pacientes randomizados para Kadcyla®, a idade mediana foi de 53 anos, a maioria dos pacientes era mulheres (99,8%), a maioria era branca (72%) e 57% apresentavam doença positiva para receptor de estrógeno e/ou progesterona. O estudo comparou a segurança e a eficácia de Kadcyla® com a de lapatinibe mais capecitabina. No total, 991 pacientes foram randomizados para Kadcyla® ou lapatinibe mais capecitabina como vemos a seguir:1 • Braço Kadcyla®: 3,6 mg/kg via intravenosa (IV), em 30 a 90 minutos no Dia 1, de um ciclo de 21 dias, • Braço controle (lapatinibe mais capecitabina): lapatinibe 1250 mg/dia via oral, uma vez por dia, de um ciclo de 21 dias, mais capecitabina 1000 mg/m2 via oral, duas vezes por dia, nos Dias 1 a 14 de um ciclo de 21 dias.

Propriedades farmacodinâmicas Mecanismo de ação Kadcyla®, trastuzumabe entansina, é um conjugado de anticorpo-medicamento que tem HER2 como alvo e contém a IgG1 anti-HER2 humanizada, trastuzumabe, ligada de forma covalente com a droga inibitória de microtúbulo DM1 (um derivado de maitansina) por meio do ligante tioéter estável MCC (4-[N-maleimidometil] ciclohexano-1-carboxilato). Entansina diz respeito ao complexo MCC-DM1. Em média, 3,5 moléculas de DM1 são conjugadas a cada molécula de trastuzumabe. A conjugação de DM1 a trastuzumabe confere seletividade do agente citotóxico para células tumorais que superexpressam HER2, aumentando assim a veiculação intracelular de DM1 diretamente às células malignas. Com a ligação ao HER2, trastuzumabe entansina sofre internalização mediada por receptor e subsequente degradação lisossomal, resultando na liberação de catabólitos citotóxicos contendo DM1 (principalmente lisina-MCC-DM1). Kadcyla® tem os mecanismos de ação de trastuzumabe e DM1. • Trastuzumabe entansina, como o trastuzumabe, liga-se ao subdomínio IV do domínio extracelular HER2 (DEC), bem como a receptores Fcγ e complemento C1q. Além disso, Kadcyla®, como trastuzumabe, inibe a dispersão do DEC de HER2, inibe a sinalização por meio da via da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3-K) e faz a mediação de citotoxicidade celular por meio de anticorpos (ADCC) em células de câncer de mama humano que superexpressam HER2. • DM1, o componente citotóxico de Kadcyla®, liga-se à tubulina. Pela inibição da polimerização da tubulina, tanto DM1 quanto Kadcyla® fazem com que as células parem na fase G2/M do ciclo celular, finalmente levando à apoptose da célula. Os resultados de ensaios de citotoxicidade in vitro mostram que DM1 é de 20 a 200 vezes mais potente que os taxanos e alcaloides da vinca. • O ligante MCC é projetado para limitar a liberação sistêmica e aumentar e direcionar a veiculação de DM1, como demonstrado pela detecção de níveis muito baixos de DM1 livre no plasma.

Kadcyla® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade a trastuzumabe entansina ou a qualquer um dos excipientes contidos no medicamento.

Gerais Pacientes tratados com Kadcyla® precisam ter tumores confirmados como HER2-positivos de acordo com avaliação da superexpressão da proteína HER2 ou amplificação de gene. Toxicidade pulmonar Casos de pneumopatia intersticial (PPI), incluindo pneumonite, alguns levando à síndrome do desconforto respiratório agudo ou evolução fatal, foram reportados em estudos clínicos com Kadcyla® (vide item “Reações Adversas”). Sinais e sintomas incluem dispneia, tosse, fadiga e infiltrados pulmonares. Recomenda-se que o tratamento com Kadcyla® seja definitivamente descontinuado em pacientes com diagnóstico de PPI ou pneumonite. Pacientes com dispneia ao repouso causada por complicações de doença maligna avançada e comorbidades podem apresentar risco maior de eventos pulmonares. Hepatotoxicidade Hepatotoxicidade, predominantemente na forma de aumentos assintomáticos das concentrações de transaminases séricas (elevações de transaminases Graus 1-4), foi observada durante tratamento com Kadcyla® em estudos clínicos (vide item “Reações Adversas”). As elevações de transaminases foram geralmente transitórias, com um pico de elevação no Dia 8 após o tratamento e subsequente recuperação ao Grau 1 ou menor antes do próximo ciclo. Observou-se também efeito cumulativo de Kadcyla® sobre as transaminases. Na maioria dos casos, pacientes com níveis elevados de transaminases apresentaram melhora para Grau 1 ou normal dentro de 30 dias, a partir da última dose de Kadcyla®. Distúrbios hepatobiliares graves, incluindo alguns com desfecho fatal causados por lesões no fígado induzidas por medicamentos e hiperplasia nodular regenerativa (HNR) do fígado, foram observados, em estudos clínicos, em pacientes tratados com Kadcyla®. Casos observados podem ter sido confundidos por comorbidades e/ou administração concomitante de medicamentos com conhecido potencial de hepatotoxicidade. A função hepática deve ser monitorada antes da introdução do tratamento e a cada dose de Kadcyla®. Reduções de dose ou descontinuação para transaminases séricas e bilirrubina total aumentadas são especificadas no item “Posologia e Modo de Usar – Modificações de dose”. Kadcyla® não foi estudado em pacientes com transaminases séricas > 2,5 x LSN (limite superior da normalidade) ou bilirrubina total > 1,5 x LSN antes da introdução do tratamento. O tratamento com Kadcyla® em pacientes com transaminases séricas > 3 x LSN e bilirrubina total concomitante > 2 x LSN deve ser definitivamente descontinuado. Foram identificados casos de HNR do fígado a partir de biópsias hepáticas em pacientes tratados com Kadcyla®. HNR é uma condição hepática rara, caracterizada por transformação benigna disseminada de parênquima hepático em pequenos nódulos regenerativos, que pode levar à hipertensão portal não cirrótica. O diagnóstico de HNR pode ser confirmado apenas por histopatologia. HNR deve ser considerada em todos os pacientes com sintomas clínicos de hipertensão portal e/ou cirrose do tipo padrão observada na tomografia computadorizada (TC) do fígado, mas com transaminases normais e sem outras manifestações de cirrose. Com um diagnóstico de HNR, Kadcyla® precisa ser descontinuado definitivamente. Disfunção ventricular esquerda Pacientes tratados com Kadcyla® apresentam risco aumentado para desenvolvimento de disfunção ventricular esquerda. Fração de ejeção de ventrículo esquerdo (FEVE) < 40% foi observada em pacientes tratados com Kadcyla® e, portanto, insuficiência cardíaca congestiva (ICC) sintomática é um potencial risco. Testes padrão de função cardíaca [ecocardiograma ou angiografia radioisotópica e cintilografia sincronizada das câmaras cardíacas (MUGA)] devem ser realizados antes do início e em intervalos regulares (por exemplo, a cada três meses) durante o tratamento com Kadcyla®. O tratamento com Kadcyla® não foi estudado em pacientes com FEVE < 50% antes do início do tratamento. Orientações específicas relativas às modificações de dose e descontinuação são fornecidas no item “Posologia e Modo de Usar – Modificações de dose”. Reações relacionadas à infusão O tratamento com Kadcyla® não foi estudado em pacientes que tinham descontinuado definitivamente trastuzumabe por causa de reações relacionadas à infusão (RRI); o tratamento com Kadcyla® não é recomendado a esses pacientes. Reações relacionadas à infusão, caracterizadas por um ou mais dos seguintes sintomas – rubor, calafrios, febre, dispneia, hipotensão, sibilos, broncoespasmo e taquicardia – foram reportadas em estudos clínicos de Kadcyla®. Em geral, esses sintomas não foram graves (vide item “Reações Adversas”). Na maioria dos pacientes, essas reações foram resolvidas durante várias horas ou um dia depois de encerrada a infusão. O tratamento com Kadcyla® deve ser interrompido em pacientes com RRI graves. O tratamento com Kadcyla® deve ser definitivamente descontinuado em caso de reação relacionada à infusão potencialmente fatal (vide item “Posologia e Modo de Usar – Modificações de dose”). Reações de hipersensibilidade Os pacientes devem ser observados cuidadosamente para verificar o aparecimento de reações de hipersensibilidade, especialmente durante a primeira infusão. Hipersensibilidade, incluindo reações tipo anafilactoides graves, foi observada em estudos clínicos durante tratamento com Kadcyla®. As medicações para tratar essas reações, bem como equipamento de emergência, devem estar disponíveis para uso imediato. Trombocitopenia Trombocitopenia, ou número reduzido de plaquetas, foi reportada em pacientes em estudos clínicos com Kadcyla®. A maioria desses pacientes apresentou eventos Grau 1 ou 2 (> 50.000/mm3), sendo que o ponto mais baixo ocorre em torno do Dia 8 e, geralmente, regridem para grau 0 ou 1 (> 75.000/mm3), por ocasião da dose seguinte programada. Em estudos clínicos, a incidência e gravidade da trombocitopenia foram maiores em pacientes asiáticos. Casos de eventos de hemorragia com desfecho fatal têm sido observados. Casos graves de eventos hemorrágicos, incluindo hemorragia do sistema nervoso central, têm sido relatados em estudos clínicos com Kadcyla®; esses eventos foram independentes da etnia. Em alguns dos casos observados, os pacientes também estavam recebendo terapia anticoagulação.

Não foram conduzidos estudos formais em humanos sobre interação medicamentosa com Kadcyla®. Estudos sobre metabolismo in vitro em microssomos hepáticos humanos sugerem que DM1, um componente do trastuzumabe entansina, é metabolizado principalmente pelo CYP3A4 e, em menor extensão, por CYP3A5. DM1 não induz nem inibe o metabolismo mediado por P450 in vitro. Deve-se tomar cuidado quando Kadcyla® é coadministrado com inibidores potentes de CYP3A. Recomenda-se sempre consultar a bula dos medicamentos utilizados concomitantemente pelo paciente, devido às potenciais interações medicamentosas.

Armazenamento Frascos-ampola Armazenar os frascos-ampola sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8ºC). Prazo de validade do pó em frasco-ampola fechado Este medicamento possui prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Prazo de validade da solução reconstituída Os frascos-ampola do produto reconstituído com água estéril para injetáveis devem ser utilizados imediatamente depois da reconstituição. Se não forem utilizados imediatamente, os frascos-ampola reconstituídos podem ser armazenados durante até 24 horas em temperatura entre 2 e 8ºC, e devem ser descartados depois desse período. Não congelar a solução reconstituída. Após aberto e reconstituído com água estéril para injetáveis, válido por até 24 horas, se mantido sob refrigeração em temperatura entre 2 e 8ºC. Não pode ser congelado. Prazo de validade da solução para infusão contendo o produto reconstituído A solução reconstituída de trastuzumabe entansina, diluída em bolsas de cloreto de polivinila (PVC) ou de poliolefina sem látex e sem PVC, contendo solução de cloreto de sódio 0,9% ou cloreto de sódio 0,45%, pode ser armazenada em temperatura entre 2 e 8ºC, durante até 24 horas antes do uso. Material particulado pode ser observado durante o armazenamento, se diluído em solução de cloreto de sódio 0,9%; portanto, é necessário um filtro em linha de polietersulfona (PES) de 0,22 µm para administração (vide item “Posologia e Modo de Usar – Instruções especiais para uso e manipulação”). Não congelar a solução para infusão contendo o produto reconstituído. Após reconstituição e diluição em bolsa com solução de cloreto de sódio 0,9% ou 0,45%, válido por até 24 horas, se mantido em temperatura entre 2 e 8ºC. Não pode ser congelado. Características físicas e organolépticas Kadcyla® apresenta-se sob forma de pó branco a quase branco. A cor da solução reconstituída varia de incolor a marrom-clara e deve estar livre de partículas visíveis, límpida a discretamente opalescente. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Para evitar erros na medicação, é importante verificar os rótulos do frasco-ampola para garantir que a droga que está sendo preparada e administrada é Kadcyla® (trastuzumabe entansina) e não trastuzumabe. A terapia com Kadcyla® deve ser administrada exclusivamente sob a supervisão de um profissional de saúde com experiência no tratamento de pacientes com câncer. Os pacientes tratados com Kadcyla® devem apresentar tumores HER2-positivo, definidos como um escore de 3+ pela imuno-histoquímica (IHQ) ou uma razão > 2,0 por hibridização in situ (ISH) em um teste validado. Para aumentar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial do produto administrado deve ser claramente registrado (ou declarado) no prontuário médico do paciente. A substituição de Kadcyla® por qualquer outro medicamento biológico exige o consentimento do médico prescritor. Kadcyla® precisa ser reconstituído e diluído por um profissional de saúde e administrado na forma de infusão intravenosa (vide item “Posologia e Modo de Usar - Instruções especiais para uso e manipulação”). Não administre como injeção intravenosa direta ou em bolus. Instruções especiais para uso e manipulação Deve ser usada técnica asséptica adequada. Procedimentos adequados para preparação de drogas quimioterápicas devem ser empregados. O produto reconstituído não contém conservante e se destina exclusivamente a uso único. Despreze qualquer porção não utilizada. • Utilizando uma seringa estéril, injete lentamente 5 mL de água estéril para injetáveis no frasco-ampola de 100 mg ou 8 mL de água estéril para injetáveis no frasco-ampola de 160 mg de trastuzumabe entansina. A concentração final da solução reconstituída será de, aproximadamente, 20 mg/mL. • Faça movimentos circulares suaves com o frasco-ampola até que esteja completamente dissolvido. NÃO AGITE! • Armazene trastuzumabe entansina reconstituído em temperatura entre 2 e 8ºC. Descarte o trastuzumabe entansina não utilizado após 24 horas. A solução reconstituída deve ser inspecionada visualmente na busca de material particulado e alterações de cor antes da administração. A solução reconstituída deve estar livre de partículas visíveis, límpida a discretamente opalescente. A cor da solução reconstituída deve ser incolor a marrom-clara. Não utilize o medicamento se a solução reconstituída contiver partículas visíveis ou estiver turva ou com alteração de cor. Instruções para diluição Determine o volume necessário de solução com base na dose de 3,6 mg de trastuzumabe entansina/kg de peso (vide item “Posologia e Modo de Usar – Modificações de dose” para esquema de redução de dose): Volume (mL) = Peso corpóreo (kg) x dose (mg/kg) 20 mg/mL (concentração de solução reconstituída) A quantidade apropriada da solução deve ser retirada do frasco-ampola e adicionada a uma bolsa de infusão contendo 250 mL de cloreto de sódio 0,45% ou cloreto de sódio 0,9%. Não deve ser usada solução de dextrose (5%). O cloreto de sódio 0,45% pode ser usado sem um filtro em linha de polietersulfona (PES) de 0,22 µm. Se for usado cloreto de sódio 0,9% para infusão, é necessário um filtro em linha de polietersulfona (PES) de 0,22 µm. Assim que a infusão for preparada, ela deve ser aplicada imediatamente. Se não for utilizada imediatamente, a infusão pode ser armazenada durante até 24 horas em um refrigerador em temperatura entre 2 e 8 oC. A infusão não pode ser congelada nem agitada durante o armazenamento. Incompatibilidades A solução de dextrose (5%) não deve ser usada, porque provoca agregação de proteínas. Trastuzumabe entansina não deve ser misturado nem diluído com outras drogas. Esquema de dosagem A dose recomendada de Kadcyla® é de 3,6 mg/kg, administrada em infusão intravenosa, a cada 3 semanas (ciclo de 21 dias), até a progressão da doença ou ocorrência de toxicidade inaceitável. A dose inicial deve ser administrada na forma de infusão intravenosa durante 90 minutos. Os pacientes devem ser observados durante a infusão e por, pelo menos, 90 minutos depois da dose inicial para verificar o eventual aparecimento de febre, calafrios ou outras reações relacionadas à infusão. O local de infusão deve ser monitorado cuidadosamente para verificar possível infiltração subcutânea durante a administração da droga (vide item “Advertências e Precauções - Extravasamento”). Se as primeiras infusões forem bem toleradas, as doses subsequentes de Kadcyla® podem ser administradas em infusões de 30 minutos e os pacientes devem ser observados durante as infusões e por, pelo menos, 30 minutos depois delas. A velocidade de infusão de Kadcyla® deve ser diminuída ou interrompida se o paciente desenvolver sintomas relacionados à infusão (vide item “Advertências e Precauções”). Descontinue Kadcyla® na presença de reações à infusão potencialmente fatais. A dose máxima de Kadcyla® que pode ser administrada é 3,6 mg/kg a cada 3 semanas. O medicamento não deve ser administrado em doses maiores que essa quantidade. Dose atrasada ou perdida Se uma dose programada for perdida, ela deve ser administrada o mais brevemente possível. Não aguarde até o próximo ciclo planejado. O esquema de administração deve ser ajustado para manter um intervalo de 3 semanas entre as doses. A infusão pode ser administrada na velocidade que o paciente tolerou a infusão mais recente. Modificações de dose O manejo de eventos adversos sintomáticos pode exigir interrupção temporária, redução de dose ou descontinuação de tratamento com Kadcyla®, conforme as orientações fornecidas nas Tabelas 2-6. A dose de Kadcyla® não deve ser reescalonada depois de ter sido feita uma redução de dose.

Estudos clínicos A segurança de Kadcyla® foi avaliada em mais de 880 pacientes em estudos clínicos. A Tabela 7 resume as reações adversas à droga (RADs) que foram reportadas em associação com o uso de Kadcyla® em estudos clínicos. Nesta seção, as seguintes categorias de frequência foram usadas: muito comuns (>1/10), comuns (> 1/100 a < 1/10), incomuns (> 1/1.000 a < 1/100).